I dati presentati al Congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) del 2016 dimostrano l'attività antitumorale di lenvatinib in molti tipi di tumori solidi

I pazienti con carcinoma tiroideo differenziato, refrattario al radioiodio, trattati con lenvatinib hanno avuto maggiore riduzione del tumore nei siti bersaglio delle metastasi (polmone, fegato, linfonodi e ossa), nei sottogruppi di analisi esplorativa dello studio pilota di fase III SELECT, presentato al Congresso della European Society for Medical Oncology ( ESMO) del 2016.^[1],[2]Nell'Unione europea lenvatinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma tiroideo differenziato (DTC) avanzato o metastatico, (papillare, follicolare, a cellule di Hürthle) refrattario allo iodio radioattivo (RAI).^[3]

In queste subanalisi, i pazienti hanno mostrato maggiore riduzione del tumore in tutti i siti bersaglio a seguito del trattamento con lenvatinib rispetto al placebo.^[1] La variazione massima media nella somma delle lesioni bersaglio rispetto al basale nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto al placebo è stata: nei polmoni -15,1mm vs 1,4mm, nel fegato -17,7mm vs 2,5mm, nei linfonodi -17,4mm vs 0,8mm e nelle ossa -6,7mm vs 3,4mm.^[1] I tumori sono stati valutati tramite analisi radiologica indipendente al basale e a intervalli di otto settimane.^[1]

"Questi dati forniscono un approfondimento circa l'attività di lenvatinib nelle sedi specifiche di metastasi del carcinoma tiroideo differenziato refrattario. La popolazione dello studio ha registrato una riduzione del tumore in tutti le sedi di metastasi studiate durante il trattamento con lenvatinib," commenta Martin Schlumberger, autore principale dello studio SELECT e Professore di oncologia presso l'Istituto Gustave Roussy dell'Università di Parigi Sud, Parigi, Francia.

In uno studio sperimentale di Fase II, lenvatinib ha mostrato attività in pazienti con adenocarcinoma polmonare fusione-RET positivo.^[4] L'adenocarcinoma è un tipo di carcinoma polmonare non a cellule piccole, una delle forme di tumore al polmone più comuni.^[4] Le fusioni-RET attivano il recettore tirosin chinasi del gene RET e avvengono solo nell'1-2% dei pazienti.^[4]Lenvatinib è un inibitore multichinasico che comprende il gene RET tra i suoi bersagli. Venticinque pazienti con adenocarcinoma polmonare fusione-RET positivo hanno ricevuto lenvatinib 24mg/die in cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.^[4] L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e i pazienti trattati con lenvatinib hanno registrato un valore pari al 16%.^[4]

Ventitré pazienti (92%) hanno registrato eventi avversi emergenti dal trattamento (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE) di grado ≥3.^[4] Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni comprendevano ipertensione (68%), nausea (60%), riduzione dell'appetito (52%), diarrea (52%), proteinuria (48%) e vomito (44%).^[4] Dei tre EA mortali, uno era possibilmente correlato a lenvatinib (polmonite).^[4]

Un ulteriore studio presentato ha valutato il coinvolgimento delle vie di segnalazione VEGFR e FGFR nella crescita tumorale e nell'angiogenesi del xenotrapianto di carcinoma umano a cellule renali (RCC) trattato con l'associazione lenvatinib - everolimus.^[5]

I risultati hanno evidenziato che l'attività combinata di lenvatinib e everolimus si basa sul potenziamento dell'inibizione dell'angiogenesi indotta da VEGF e FGF e sull'impatto simultaneo dell'attività antiangiogenica di lenvatinib e di quella antiproliferativa di everolimus.^[5] Questi dati suggeriscono anche la partecipazione di entrambe le vie (FGFR e VEGFR) nell'attività combinata di lenvatinib e everolimus in modelli di xenotrapianto di carcinoma umano a cellule renali.^[5]

A agosto 2016, l'associazione lenvatinib - everolimus è stata approvata nell'Unione europea per il trattamento di pazienti adulti con RCC avanzato a seguito di una precedente terapia mirata anti-VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare, VEGF).^[6]

"Questi dati ci forniscono maggiori informazioni sull'attività di lenvatinib in associazione a everolimus nel carcinoma a cellule renali. È la prima volta in Europa che si associano con successo trattamenti che inibiscono la tirosin-chinasi e il target della rapamicina nei mammiferi, entrambi bersagli chiave nel trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato," commenta Alton Kremer, Chief Clinical Officer e Chief Medical Officer, Oncology Business Group presso Eisai.

Uno studio in aperto, multicentrico, di Fase 1b, in corso ha analizzato la dose massima tollerata di lenvatinib, quando usato in associazione con pembrolizumab in tumori solidi selezionati.^[7] In questo studio, i pazienti (≥18 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (n=2), cancro delle cellule renali (n=8), carcinoma endometriale (n=2) e melanoma (n=1) hanno ricevuto 24mg/die, 20mg/die o 14mg/die di lenvatinib e 200mg di pembrolizumab una volta ogni tre settimane.^[7] Lenvatinib aveva una dose massima tollerata di 20mg/die quando veniva usato con pembrolizumab.^[7]

Uno studio preclinico ha analizzato la risposta immunitaria a lenvatinib come agente singolo e in associazione con un trattamento di blocco della proteina PD-1 in modelli di tumore murino singenetico (topo).^[8] Lo studio ha esaminato l'attività nel carcinoma polmonare, epatocellulare e in modelli di carcinoma del colon. L'associazione ha dimostrato un'inibizione più potente della crescita tumorale in tutti e tre i modelli di tumore murino (singenetici) studiati, rispetto al trattamento con agente singolo.^[8] La regressione completa del tumore è stata riscontrata con il trattamento in associazione in alcuni modelli di carcinoma epatocellulare murino.^[8]

Lo sviluppo di lenvatinib conferma la mission di Eisai nel settore della salute umana (human health care, hhc), l'impegno dell'azienda a sviluppare soluzioni innovative per la prevenzione e la cura delle malattie e per l'assistenza sanitaria e il benessere delle persone in tutto il mondo. Eisai opera nel settore terapeutico oncologico, dedicandosi a soddisfare le esigenze insoddisfatte dei pazienti e delle loro famiglie.

Note per gli editori   

Informazioni sul carcinoma tiroideo  

Il cancro tiroideo si sviluppa nei tessuti della ghiandola tiroidea, situata alla base della gola in prossimità della trachea.^[9] Il cancro tiroideo colpisce più di 52.000 persone all'anno in Europa.^[10]

Informazioni sul Carcinoma a cellule renali (RCC)  

L'RCC rappresenta circa il 90% di tutte le neoplasie maligne renali e il 2-3% di tutti i casi di tumore, con un'incidenza massima nei paesi occidentali. ^[11]

Informazioni sull'Adenocarcinoma polmonare  

L'adenocarcinoma, un tipo di carcinoma del polmone non a piccole cellule, è una delle forme più comuni di cancro polmonare. Le fusioni RET (rearranged during transfection) attivano la proteina RET chinasi e si verificano nell'1-2% di questi pazienti.^[4]

Informazioni su Lenvatinib   

Lenvatinib è un inibitore multichinasico orale del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare 1-3, del recettore del fattore di crescita dei fibroplasti 1-4, alfa recettore del fattore di crescita piastrino-derivato e dei proto-oncogeni RET e KIT.^[12],[13]

Lenvatinib è indicato nell'Unione Europea per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma tiroideo differenziato (DTC) avanzato o metastatico, (papillare, follicolare, a cellule di Hürthle) refrattario allo iodio radioattivo (RAI).^[3]Lenvatinib ha ottenuto l'approvazione per il trattamento del carcinoma tiroideo refrattario negli Stati Uniti, Svizzera, nell'Unione Europea, Canada, Russia, Australia, Corea del Sud, Israele, Singapore, Giappone e Brasile.^[3]

Ad agosto 2016, la Commissione Europea ha rilasciato l'Autorizzazione all'immissione in commercio per lenvatinib in associazione con everolimus per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato a seguito di una precedente terapia mirata anti-VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare, VEGF).^[6]

Informazioni sullo studio SELECT^[2]

Lo studio SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of theThyroid) è una sperimentazione di fase III multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo su pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo (RR) trattati con una dose di lenvatinib (24 mg) per via orale una volta al giorno. Nello studio condotto da Eisai sono stati arruolati 392 pazienti in oltre 100 centri in Europa, America, Asia e Australia.

Informazioni sullo Studio 205^[14]  

Studio 205 è uno studio clinico cardine di Fase II che ha valutato 153 persone affette da carcinoma a cellule renali avanzato non resecabile le quali avevano registrato un progresso della malattia dopo una precedente terapia anti-VEGF^[14]. I pazienti hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione nei soggetti trattati con il regime di combinazione di lenvatinib con everolimus (n=51), è stata infatti di 14,6 mesi rispetto ai 5,5 mesi dei soggetti che avevano ricevuto solo everolimus (n=50), (HR 0,40; IC 95%: 0,24-0,68; p0.005).^[14] La media aggiornata relativa alla sopravvivenza complessiva nella popolazione dello studio è stata di 25.5 mesi nel gruppo di combinazione lenvatinib più everolimus rispetto a 15.4 mesi nel gruppo everolimus (HR 0,59; 95% IC 0.36 - 0,97).^[14]

Per il gruppo di pazienti che ha ricevuto la terapia di combinazione con lenvatinib più everolimus, gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) più comuni di qualsiasi grado sono stati diarrea, riduzione dell'appetito e affaticamento.^[14] Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di Grado 3 o superiore, segnalati più comunemente sono stati diarrea, affaticamento e ipertensione.^[14]

Informazioni su Eisai Co., Ltd.  

Eisai Co., Ltd. è un'azienda farmaceutica leader a livello mondiale nel settore ricerca e sviluppo, con sede centrale in Giappone. Delinea come missione aziendale l'impegno di "dare priorità ai pazienti e alle famiglie e incrementare i benefici per la salute" definita da Eisai stessa la filosofia della "human health care" (hhc). Con oltre 10.000 dipendenti operativi nella rete mondiale di siti di R&S, siti di produzione e consociate addette alla commercializzazione, ci impegniamo a mettere in pratica la nostra filosofia hhc offrendo prodotti innovativi in diverse aree terapeutiche in cui esistono molteplici esigenze non soddisfatte, tra cui l'oncologia e la neurologia.

In qualità di casa farmaceutica mondiale, la nostra missione si estende ai pazienti di tutto il mondo, attraverso investimenti e iniziative basati su partenariati, al fine di migliorare l'accesso ai farmaci nei paesi in via di sviluppo e nei paesi in via di sviluppo e nei paesi emergenti.

Per maggiori informazioni su Eisai Co., Ltd., si prega di visitare la pagina http://www.eisai.com .

Bibliografia  

1.  Robinson B, et al. Responses in Specific Metastases Following Treatment with Lenvatinib (LN): Results from the Phase 3 SELECT Trial. European Society for Medical Oncology 2016; Poster: 962P
2.  Schlumberger M, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-30. Available athttp://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470.. 
Accessed October 2016
3.  SPC Lenvima (updated June 2015). Available at:http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412. 
Accessed October 2016
4.  Velcheti V, et al. Phase 2 study of lenvatinib (LN) in patients (Pts) with RET fusion-positive adenocarcinoma of the lung. European Society for Medical Oncology 2016; 1608Poster 1203PD
5.  Kimura T, et al. The Antitumor Activity of Lenvatinib (LEN) in combination with Everolimus (EVE) in Human Renal Cell Carcinoma (RCC) Xenograft Models Is Dependent on VEGFR and FGFR Signaling. European Society for Medical Oncology 2016; Poster: 6P
6.  Kisplyx SMPC, October 2016. Available at:https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/32335.  Accessed October 2016 
7.  Taylor M, et al. A Phase 1b Trial of Lenvatinib (LEN) plus Pembrolizumab (PEM) in Patients with Selected Solid Tumors. European Society for Medical Oncology 2016; Poster: 776PD
8.  Kato Y, et al. Lenvatinib Mesilate (LEN) Enhanced Antitumor Activity of a PD-1 Blockade Agent by Potentiating Th1 Immune Response. European Society for Medical Oncology 2016; 2008Poster: 2PD
9.  National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: . http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 . Accessed October 2016
10.  EUCAN 2015. Available at: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Accessed October 2016
11.  Ljungberg B, et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology, 2011; 60; 615-21
12. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-671
13. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Medicinal Chemistry Letter. 2010
14. Motzer, R, et al. "Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial."  Lancet Oncology, 2015;16:1473-82

Ottobre 2016
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