Científicos de Shanghái descifran la estructura multidominio completa del receptor humano Smoothened
Debido a su importancia crucial en la ruta de señalización Hedgehog implicada en el desarrollo embriónico y la tumorigénesis, la proteína receptora Smoothened (SMO) se ha buscado durante mucho tiempo como diana farmacológica para numerosos tipos de cáncer. Sin embargo, la resistencia al fármaco ha sido un problema debido a las mutaciones en el SMO. "Comprender la forma en la que está dispuesta la estructura multidominio del SMO facilitará el desarrollo de fármacos de última generación contra el SMO", afirmó Fei Xu, profesor adjunto del Instituto iHuman de la Universidad ShanghaiTech, y el principal autor de este estudio. "Esta estructura nos permitirá encontrar en el futuro nuevas áreas de vinculación de ligandos y mecanismos de señalización".
"Para estabilizar la proteína humana multidominio SMO, hemos diseñado una serie de compuestos que funcionan como herramientas químicas", afirmó Houchao Tao, profesor investigador asociado en el Instituto iHuman. "TC114 es una sonda que estabiliza y asegura, en buena medida, el receptor en una única configuración". Con una mayor optimización, el estudiante de doctorado, Xianjun Zhang, descubrió la estructura multidominio de SMO vinculada a TC114 a 2,9 ångström empleando un láser de rayos x con electrones libres. "Esta estructura pone de manifiesto el dominio de bisagra que puede jugar un importante papel como modulador para conectar los dominios, proporcionando pistas sobre el desarrollo de nuevos moduladores que tengan como objetivo esta región", señaló Xianjun Zhang.
"Este trabajo en equipo es excelente", apuntó Raymond Stevens, director del Instituto iHuman de la Universidad ShanghaiTech. "La química y la biología se combinan en esta labor científica para dar a conocer la estructura y la función de este complejo receptor multidominio. La estructura de cristal, paso a paso, va abriendo nuevas vías para el descubrimiento de fármacos".
Entre las instituciones que colaboran con el proyecto se encuentran la Universidad de Fudan, la Universidad del Sur de California, el Instituto de Investigación Scripps, y el Consorcio GPCR. El apoyo financiero para este trabajo viene del Gobierno Municipal de Shanghái, La Universidad ShanghaiTech, el programa nacional "1000 Talentos" para jóvenes científicos, el programa "1000 Talentos" para expertos extranjeros, y la beca "Talentos Pujiang" de Shanghái.
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