Nuovi dati preclinici mostrano che lenvatinib in combinazione con everolimus induce una maggiore attività antitumorale rispetto ai due agenti singolarmente nel carcinoma renale
I dati presentati al meeting annuale dell'American Association for Cancer Research confermano gli effetti significativi della terapia di combinazione e i possibili meccanismi di azione di lenvatinib in associazione con everolimus
Uno studio pre-clinico condotto con lenvatinib più everolimus[1] in modelli di cellule endoteliali umane dimostra una maggiore inibizione dell'angiogenesi indotta dal fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF, vascular endothelial growth factor) e dal fattore di crescita dei fibroblasti (FGF, fibroblast growth factor) rispetto a ciascun farmaco in monoterapia. L'associazione ha mostrato inoltre una maggiore inibizione dei FGF di base (bFGF, basic FGF), che la distingue da altri inibitori delle tirosin chinasi (TKI, tyrosine kinase inhibitor) anti-VEGFR2. Questi dati sono riportati in uno dei numerosi abstract su lenvatinib presentati questa settimana al meeting annuale dell'American Association for Cancer Research (AACR) del 2016, tenutosi a New Orleans, negli Stati Uniti.
"Lenvatinib ed everolimus sembrano agire insieme per produrre degli effetti significativi come terapia di combinazione tra cui attività sinergiche antiangiogeniche e antiproliferative contro le cellule endoteliali di vene ombelicali umane (HUVEC). Ciò dipende dal fatto che i due farmaci insieme inducono un'unica inibizione simultanea del VEGFR-TK/FGFR-TK e della proteina bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR). Questo studio di laboratorio ha esaminato l'inibizione dei driver molecolari del cancro associati allo sviluppo di nuovi vasi sanguigni, di cui i tumori hanno bisogno per crescere, e dei driver della crescita rapida delle cellule tumorali. Lo studio ha evidenziato una possibile base meccanicistica della combinazione di questi due farmaci che potrebbe spiegare il maggiore beneficio clinico osservato", ha commentato Kenichi Nomoto, Presidente, Oncology Product Creation Unit, Eisai Product Creation Systems.
Lenvatinib è indicato negli adulti per il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (DTC, differentiated thyroid carcinoma) (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo (RAI, radioactive iodine).[2] Lenvatinib è un inibitore orale di più tirosin chinasi recettoriali (RTK, receptor tyrosine kinase), che inibisce in modo selettivo le attività chinasiche dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), in aggiunta ad altri RTK correlati ai pathway proangiogenici e oncogenici, inclusi i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4, il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF, platelet-derived growth factor) PDGFRα, KIT e il proto-oncogene RET (rearranged during transfection).
Uno studio recente di Fase II ha mostrato che lenvatinib in associazione con everolimus prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma a cellule renali (RCC, renal cell carcinoma) non resecabile in stadio avanzato, rispetto a ciascun trattamento in monoterapia.[3]
Il maggiore effetto sinergico dell'associazione di lenvatinib ed everolimus è stato confermato in un secondo studio presentato all'AACR[4], condotto su modelli di xenoinnesti di cellule di carcinoma renale (un innesto di tessuto o cellule prelevato da una specie e innestato su una specie diversa). I risultati indicano che lenvatinib in associazione con everolimus induce effetti antitumorali significativi grazie alla potente attività antiangiogenica di lenvatinib e all'attività antitumorale diretta di everolimus. L'analisi dell'espressione genica supporta altresì la modalità di azione in questo modello, ovvero Lenvatinib in monoterapia stimola la sovraregolazione dei geni correlati all'ipossia (cellule che arrestano l'ossigeno) ed everolimus riduce i geni correlati alla proliferazione. .
"Eisai mira all'eccellenza nel progresso scientifico e questi dati pre-clinici dimostrano la nostra ricerca ininterrotta di molecole che in futuro saranno utilizzate nella pratica clinica per il trattamento di pazienti affetti da malattie che limitano la vita, come il cancro del rene. Sebbene si sia solo nelle fasi iniziali, siamo incoraggiati da questi risultati perché sostengono ulteriormente la nostra domanda di autorizzazione all'immissione in commercio che servirà a mettere questa associazione efficace a disposizione dei pazienti affetti da cancro del rene", ha commentato Gary Hendler, Presidente e Direttore Commerciale di Eisai Global Oncology Business Unit e Presidente e CEO di Eisai EMEA.
A gennaio 2015, Eisai ha presentato all'Agenzia europea dei medicinali (EMA) una nuova domanda di autorizzazione all'immissione in commercio per l'uso di lenvatinib in associazione con everolimus per il carcinoma a cellule renali in stadio avanzato in pazienti già sottoposti a una terapia precedente mirata al VEGF. Una domanda simile è già stata presentata alla Food and Drug Administration negli Stati Uniti. A ottobre 2015, l'EMA in Europa ha concesso a lenvatinib una valutazione accelerata per il RCC in stadio avanzato.
Eisai si dedica a scoprire, sviluppare e produrre terapie oncologiche innovative in grado di fare la differenza e di avere un impatto sulle vite dei pazienti e delle loro famiglie. Questa passione per le persone rientra nella missione di Eisai nel settore della salute umana, human health care (hhc), che si sforza di comprendere meglio le esigenze dei pazienti e delle loro famiglie, allo scopo di aumentare i benefici forniti dall'assistenza medica.
Note per gli editori
Lenvatinib
Eisai sta attualmente conducendo alcuni studi clinici su Lenvima in diverse forme di tumore, tra cui carcinoma epatocellulare (Fase III), carcinoma a cellule renali (Fase II), carcinoma polmonare non a piccole cellule (Fase II) e carcinoma endometriale (Fase II).
Lenvatinib è indicato negli adulti per il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (DTC) (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo (RAI).[2]
Lenvatinib è stato approvato per il trattamento del carcinoma refrattario della tiroide negli Stati Uniti, in Svizzera, in Europa, nella Corea del Sud e in Giappone e la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio è stata presentata in Canada, a Singapore, in Russia, in Australia e in Brasile. Lenvima ha ricevuto la designazione di farmaco orfano in Giappone per il carcinoma della tiroide, negli Stati Uniti per il trattamento del carcinoma papillare della tiroide di tipo follicolare, medullare, anaplastico, metastatico o localmente avanzato e in Europa per il carcinoma della tiroide follicolare e papillare.[2]
Informazioni sulla modalità di legame innovativa di lenvatinib (tipo V)[5],[6]
Gli inibitori delle chinasi sono classificati in tipi diversi (dal tipo I al tipo V) in funzione del sito di legame e della conformazione della chinasi bersaglio con cui formano il complesso. La maggior parte degli inibitori delle tirosin chinasi attualmente approvati è di tipo I o II, tuttavia, secondo l'analisi strutturale dei cristalli ai raggi X, lenvatinib ha mostrato di possedere una nuova modalità di legame di tipo V dell'inibizione delle chinasi, diversa da quella dei composti esistenti. Inoltre, è stato confermato mediante un'analisi cinetica che lenvatinib induce un'inibizione rapida e potente dell'attività chinasica ed è stato suggerito che ciò potrebbe essere attribuibile alla sua modalità di legame innovativa.[5],[6]
Informazioni su everolimus
Everolimus è un trattamento raccomandato dalle linee guida della National Comprehensive Cancer Network come terapia di seconda linea per il carcinoma a cellule renali non resecabile, in stadio avanzato o metastatico.
È un tipo di trattamento chiamato inibitore della trasduzione del segnale. Gli inibitori della trasduzione del segnale arrestano alcuni dei segnali endocellulari che inducono la crescita e la suddivisione cellulari. Everolimus impedisce il corretto funzionamento di una particolare proteina chiamata mTOR che controlla altre proteine che innescano la crescita delle cellule tumorali. Quindi everolimus contribuisce ad arrestare la crescita del tumore o potrebbe rallentarla.[7]
Informazioni sul carcinoma a cellule renali in stadio avanzato
Il carcinoma a cellule renali ha origine nel rivestimento del tubulo contorto prossimale, ovvero i tubicini dei reni che filtrano il sangue ed eliminano i prodotti di scarto. Gli unici tumori del rene che non sono inclusi nella definizione di carcinoma a cellule renali sono i tumori della pelvi renale e degli ureteri.[8]
Il trattamento standard per il carcinoma a cellule renali metastatico o avanzato è la terapia farmacologica target molecolare che è sviluppata per interferire con le cellule specifiche necessarie per la crescita e la progressione del tumore. Ciononostante, rimane una malattia per cui i pazienti hanno pochissime opzioni di trattamento.[10]
Informazioni su Eisai Co., Ltd.
Eisai Co., Ltd è una casa farmaceutica leader a livello mondiale nel settore Ricerca e Sviluppo con sede centrale in Giappone. Eisai delinea come missione aziendale l'impegno di "dare priorità ai pazienti e alle famiglie e incrementare i benefici per la salute", filosofia definita da Eisai stessa "human health care" (hhc). Con oltre 10.000 dipendenti operativi nella rete mondiale di siti di R&S, siti di produzione e consociate addette alla commercializzazione, ci impegniamo a mettere in pratica la nostra filosofia hhc offrendo prodotti innovativi in diverse aree terapeutiche in cui esistono molteplici esigenze non soddisfatte, tra cui l'oncologia e la neurologia.
In qualità di casa farmaceutica mondiale, la nostra missione si estende ai pazienti di tutto il mondo, attraverso i nostri investimenti e iniziative basate su partenariati al fine di migliorare l'accesso ai farmaci nel paesi in via di sviluppo e nei paesi emergenti.
Per ulteriori informazioni su Eisai Co., Ltd., visitate il sito web http://www.eisai.com.
Informazioni sugli studi presentati all'AACR
Mitsuhashi et al - abstract n. 3262
Adachi Y et al - abstract n. 3264
Bibliografia
1. Mitsuhashi K, et al. Effects of lenvatinib mesilate in combination with everolimus on VEGF and FGF-driven angiogenesis and tumor growth. AACR 2016; n. 3262
2. SPC Lenvima. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 . Accessed: March 2016
3. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Available at http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract . Last accessed: April 2016
4. Adachi Y, et al. Lenvatinib in Combination with Everolimus Demonstrated Enhanced Antiangiogenesis and Antitumor Activity in Human RCC Xenograft Models. AACR 2016; n. 3264
5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
6. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-6
7. SPC Afinitor. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001038/WC500022814.pdf Accessed: April 2016
8. Cancer Research UK. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment/cancer-drugs/everolimus . Accessed: March 2016
