I dati presentati al congresso 2018 dell'ASH dimostrano i benefici del trattamento di prima linea con terapia basata su IMBRUVICA®▼ (ibrutinib) in tutte le popolazioni di pazienti CLL

Le società farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson hanno annunciato oggi nuovi risultati di tre importanti studi su IMBRUVICA^® (ibrutinib) nella leucemia linfocitaria cronica (CLL), una forma di tumore del sangue di difficile trattamento nonché il tipo di leucemia più comune negli adulti.¹ I risultati sono stati presentati durante il 60° congresso annualedell'American Society of Hematology (ASH) di San Diego, California.

I risultati dello studio di fase 3 (E1912) sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCI) e guidato dall'ECOG-ACRIN Cancer Research Group (ECOG-ACRIN) sono stati presentati durante la sessione orale dedicata agli abstract late breaker. Lo studio ha valutato ibrutinib in combinazione con rituximab rispetto a un regime chemioterapico con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR) in pazienti CLL non trattati in precedenza e di età inferiore ai 70 anni. A seguito di un follow-up di quasi 3 anni, questi dati hanno mostrato che la combinazione di ibrutinib più rituximab ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto a FCR.²

I dati dello studio di fase 3 iLLUMINATE (PCYC-1130) sono stati anche presentati nel corso di una sessione orale, con pubblicazione concomitante sulla rivista The Lancet Oncology. I risultati mostrano che la combinazione di ibrutinib e obinutuzumab migliora in modo significativo la PFS rispetto a clorambucile e obinutuzumab nei pazienti CLL di diagnosi recente. ³ Questi dati di recente hanno supportato la presentazione di una domanda di variazione di tipo 2 all'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per richiedere l'autorizzazione all'uso ampliato di ibrutinib in combinazione con obinutuzumab in adulti CLL non trattati in precedenza.

I dati dello studio di fase 1b/2 ibrutinib e il relativo studio di estensione (PCYC-1102, PCYC-1103) con un follow-up fino a sette anni su pazienti CLL recidivante/refrattaria (R/R) di nuova diagnosi, hanno inoltre dimostrato benefici durevoli e a lungo termine in termini di sopravvivenza a seguito del trattamento monoterapico, e costituiscono il follow-up più lungo per un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) nella CLL.⁴

"I risultati degli studi iLLUMINATE ed ECOG-ACRIN dimostrano una sopravvivenza libera da progressione estremamente prolungata per le relative combinazioni basate su ibrutinib rispetto ai regimi chemio-immunoterapici comunemente utilizzati", ha affermato la Dott.ssa Carol Moreno, Consulente ematologa dell'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcellona, Spagna. "Questi regimi non chemioterapici rappresentano un progresso sulla valutazione della modalità di gestione dei pazienti, compresi quelli più giovani e con CLL ad alto rischio, e offrono il potenziale per risolvere il compromesso fra efficacia e tossicità per i pazienti".

"I dati presentati al congresso dell'ASH forniscono un'ulteriore e convincente prova dei benefici clinici che ibrutinib può offrire ai pazienti in tutto lo spettro della gestione della CLL. Anche i dati a lungo termine sono promettenti in termini di attività a lungo termine del ritrovato per i pazienti", ha affermato la Dott.ssa Catherine Taylor, responsabile dell'area ematologica per la regione EMEA, (Europa, Medio Oriente e Africa) di Janssen-Cilag Limited. "Continuiamo a studiare il potenziale completo di ibrutinib con un programma di sviluppo clinico completo, per migliorare i risultati e modificare le conseguenze della diagnosi di tumore del sangue per i pazienti".

Ibrutinib, un inibitore di BTK di prima classe, è sviluppato e commercializzato congiuntamente da Janssen Biotech, Inc., e Pharmacyclics LLC, una società AbbVie.

Risultati dello studio randomizzato di fase 3 sulla terapia con ibrutinib (PCI-32765) rispetto alla chemio-immunoterapia FCR nei pazienti CLL giovani non trattati: uno studio dell'ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1912) (abstract n. LBA-4)

L'analisi parziale, con un follow-up mediano di 33,4 mesi, è stata effettuata su 77 eventi PFS e 14 decessi. Ibrutinib più rituximab ha migliorato significativamente la PFS rispetto a FCR (HR: 0,352; [CI, intervallo di confidenza] 95%: 0,223-0,558; p<0,0001); è stato superato il limite predeterminato per la PFS. Anche il braccio di trattamento con ibrutinib più rituximab ha mostrato un miglioramento della OS (HR: 0,168; CI 95%: 0,053-0,538; p=0,0003, limite predeterminato per superiorità p=0,0005).²

In un sottogruppo di analisi della PFS, ibrutinib più rituximab ha mostrato il prolungamento della PFS indipendentemente da età, sesso, condizioni generali, fase della malattia o presenza/assenza dell'anomalia citogenetica delezione 11q23. Con il follow-up corrente anche ibrutinib più rituximab è risultato superiore rispetto a FCR nei pazienti senza mutazione di IgHV (HR: 0,262; CI 95%: 0,137-0,498; p<0,0001), ma non nei pazienti con mutazione di IGHV (HR: 0,435; CI 95%: 0,140-0,1350; p=0,07).²

Eventi avversi (EA) di grado 3 o 4 correlati al trattamento sono stati osservati nel 58% dei pazienti trattati con ibrutinib più rituximab e nel 72% dei pazienti trattati con FCR (p=0,0042). Il braccio FCR è stato associato più di frequente a neutropenia di grado 3 e 4 (FCR: 44% rispetto a ibrutinib più rituximab: 23%; p<0,0001) e complicanze infettive (FCR: 17,7% rispetto a ibrutinib più rituximab: 7,1%; p<0,0001).²

Risultati dallo studio di fase 3 iLLUMINATE (abstract n. 691)

A un follow-up mediano di 31,3 mesi, ibrutinib più obinutuzumab ha prolungato significativamente la PFS valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) rispetto a clorambucile più obinutuzumab (mediana non raggiunta [NR] vs. 19,0 mesi; HR 0,231; CI 95%: 0,145-0,367; p<0,0001), con una riduzione del 77% nel rischio di progressione o morte.³

Valori superiori di PFS nel braccio ibrutinib più obinutuzumab rispetto al braccio clorambucile più obinutuzumab sono stati osservati anche nella popolazione ad alto rischio, inclusi i casi con mutazione di IGHV, del11q, del17p e/o TP53, con l'85% di riduzione nel rischio di progressione o morte (NR mediana vs. 14,7 mesi; HR 0,154; CI 95%: 0,087-0,270; p<0,0001).⁵ Il tasso di risposta globale (ORR) valutato dall'IRC è stato inoltre più elevato per il braccio ibrutinib più obinutuzumab rispetto al braccio clorambucile più obinutuzumab (88% vs. 73%); anche i tassi di risposta completa (CR)/risposta completa con recupero incompleto della conta ematica (CRi) sono stati superiori, rispettivamente del 19% rispetto all'8%. La malattia minima residua (MRD) non è stata rilevabile nel sangue e/o nel midollo osseo (<10^-4 da citometria a flusso) nel 35% dei pazienti trattati con ibrutinib più obinutuzumab rispetto al 25% dei pazienti trattati con clorambucile più obinutuzumab. I tassi della OS a 30 mesi erano dell'86% per il braccio ibrutinib più obinutuzumab rispetto all'85% del braccio clorambucile più obinutuzumab.³

Gli eventi avversi (EA) più comuni di grado 3 o superiore nel braccio ibrutinib più obinutuzumab rispetto al braccio clorambucile più obinutuzumab sono stati: neutropenia (36% vs. 46%), trombocitopenia (19% vs. 10%), polmonite (7% vs. 4%), fibrillazione atriale (5% vs. 0%), neutropenia febbrile (4% vs. 6%), anemia (4% vs. 8%) e reazioni correlate all'infusione (IRR; 2% vs. 8%).⁵ Nessun paziente ha interrotto il trattamento con obinutuzumab a causa di IRR nel braccio ibrutinib più obinutuzumab rispetto al braccio clorambucile più obinutuzumab (6%). Gli EA hanno portato all'interruzione di ibrutinib nel 16% dei pazienti e hanno portato all'interruzione di clorambucile nel 9% dei pazienti. Gli EA hanno portato all'interruzione di obinutuzumab nel braccio ibrutinib più obinutuzumab (9%) e nel braccio clorambucile più obinutuzumab (13%). A un follow-up di circa tre anni, il 70% dei pazienti nel braccio ibrutinib più obinutuzumab continua a essere trattato con ibrutinib in monoterapia.³

Risultati dal follow-up fino a sette anni dello studio di fase 1b/2 PCYC-1102 e della sua estensione, PCYC-1103 (abstract n. 3133)

I risultati di questi studi hanno mostrato un'efficacia duratura di ibrutinib nei pazienti CLL R/R di nuova diagnosi. I dati a lungo termine hanno mostrato tassi sostenuti di PFS e OS. I tassi stimati della PFS a sette anni sono stati dell'80% per i pazienti di nuova diagnosi e del 32% per i pazienti R/R. In particolare, la somministrazione di ibrutinib nelle prime linee della terapia ha portato a un miglioramento della PFS per i pazienti R/R.⁴

Il valore di ORR è stato dell'89% per tutti i pazienti (CR, 15%), con tassi simili nei pazienti di nuova diagnosi (87% [CR, 32%]) e nei pazienti CLL R/R (89% [CR, 10%]). La durata della risposta (DOR) mediana è stata NR (CI 95%: 0+-85+) per i pazienti CLL di nuova diagnosi e di 57 mesi (CI 95%: 0+-85+) per i pazienti CLL R/R.⁶ La PFS mediana è stata NR (CI 95%: non valutabile [NE], NE) per i pazienti CLL di nuova diagnosi ed è stata di 51 mesi (CI 95%: 37-70) per i pazienti CLL R/R.^4,6 L'OS mediana è stata NR per i pazienti di nuova diagnosi (CI 95%: 80-NE) o per i pazienti CLL R/R (CI 95%: 63-NE), con tassi OS stimati a sette anni rispettivamente 75% e del 52%.⁴

Eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati riportati nel 74% dei pazienti di nuova diagnosi e nell'89% dei pazienti CLL R/R. Tra gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiori insorti durante il trattamento vi erano ipertensione (nuova diagnosi, 32%; R/R, 26%), diarrea (nuova diagnosi, 16%; R/R, 4%) e iponatremia (nuova diagnosi, 10%; R/R, 0%). Sono state osservate nell'11% o meno dei pazienti di nuova diagnosi e R/R gravi emorragie di grado 3 o superiore fibrillazione atriale, trombocitopenia, anemia e artralgia. Si sono verificate più di frequente, inoltre, infezioni (di nuova diagnosi, 23%; R/R, 55%) nei pazienti CLL R/R.⁶ Non è stato osservato nessun evento avverso nuovo o inatteso, e la frequenza di gran parte degli eventi avversi di grado 3 o superiore e di eventi avversi gravi si è ridotta col tempo, a eccezione dell'ipertensione.⁶

#FINE#

Informazioni sullo studio ECOG-ACRIN E1912

Lo studio di fase 3 (E1912) ha valutato pazienti CLL precedentemente non trattati di età massima di 70 anni, randomizzati a ibrutinib (420 mg/giorno fino alla progressione della malattia) e rituximab (50 mg/m² il giorno 1 del ciclo 2; 325 mg/m² il giorno 2 del ciclo 2; 500 mg/m² il giorno 1 dei cicli 3-7) (n=354) o sei dosi di fludarabina per endovena (25 mg/m²) e ciclofosfamide (250 mg/m²) giorni 1-3 con rituximab (50 mg/m² il giorno 1 del ciclo 1; 325 mg/m² il giorno 2 del ciclo 1; 500 mg/m² il giorno 1 dei cicli 2-6) ogni 28 giorni (n=175). L'endpoint primario era la PFS, con un endpoint secondario di OS.²

Lo studio finanziato con fondi federali è stato progettato da ricercatori con ECOG-ACRIN ed è stato condotto tramite la National Clinical Trials Network di NCI. Pharmacyclics LLC ha fornito ibrutinib nel quadro di un accordo di cooperazione per la ricerca e lo sviluppo con NCI e a un accordo separato con ECOG-ACRIN.

Informazioni sullo studio iLLUMINATE

iLLUMINATE (PCYC-1130)ha valutato pazienti CLL di nuova diagnosi randomizzati per la somministrazione continua di ibrutinib 420 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile, in combinazione con obinutuzumab 1000 mg per via endovenosa su 6 cicli (n=113); oppure clorambucile nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo più obinutuzumab 1000 mg per via endovenosa su 6 cicli (n=116). L'età mediana dei pazienti era di 71 anni e il 65% dei pazienti presentava caratteristiche genomiche a rischio elevato. L'endpoint primario era la PFS, valutata da un Comitato di revisione indipendente. Gli endpoint secondari comprendevano la PFS in una popolazione a rischio elevato, il tasso di MRD non rilevabile, l'ORR, la OS e la sicurezza.³

Informazioni su PCYC-1102 e PCYC-1103

Con un follow-up fino a un massimo di 7 anni, gli studi (studio PCYC-1102 di fase 1b/2 e la sua estensione, PCYC-1103) hanno valutato pazienti CLL R/R di nuova diagnosi (n=132; nuova diagnosi=31, R/R=101), compresi quelli con caratteristiche a rischio elevato, che hanno ricevuto ibrutinib 420 mg o 840 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Al momento del cutoff, il 55% dei pazienti di nuova diagnosi e il 21% dei pazienti R/R hanno continuato il trattamento con ibrutinib, con un follow-up mediano di 67 mesi.⁴

Informazioni su ibrutinib

Ibrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) di prima classe che agisce formando un forte legame covalente con la BTK per bloccare la trasmissione dei segnali di sopravvivenza cellulare all'interno delle cellule B maligne.⁷ Bloccando questa proteina BTK, ibrutinib contribuisce alla morte e alla riduzione del numero delle cellule tumorali, rallentando così l'aggravarsi della neoplasia. ⁸

Attualmente l'utilizzo di ibrutinib è approvato in Europa per le seguenti indicazioni:⁹

• leucemia linfocitaria cronica (CLL): come agente unico per il trattamento di pazienti adulti con CLL precedentemente non trattata, e come singolo agente o in combinazione con bendamustina e rituximab (BR) per il trattamento di pazienti CLL adulti già sottoposti ad almeno una terapia precedente.
• Linfoma mantellare (MCL): pazienti adulti con forme di MCL recidivante o refrattaria.
• Macroglobulinemia di Waldenström (WM): pazienti già sottoposti ad almeno una terapia precedente o in corso di trattamento con terapia di prima linea nei casi in cui la chemio-immunoterapia non fosse appropriata.

Ibrutinib è approvato in oltre 90 paesi e, a oggi, è stato usato per trattare oltre 135.000 pazienti in tutto il mondo e per tutte le indicazioni approvate.¹⁰

Le reazioni avverse più comuni osservate con ibrutinib includono diarrea, neutropenia, emorragia (per esempio: ecchimosi), dolori muscolo-scheletrici, nausea, rash e piressia.⁹

Per l'elenco completo degli effetti secondari e per informazioni sul dosaggio e la somministrazione, sulle controindicazioni e su altre precauzioni per l'uso di ibrutinib si prega di consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).

Informazioni sulle società farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson

Le società farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson sono impegnate a creare un mondo senza malattie. Trasformare la vita delle persone con metodi innovativi e migliori per prevenire, intercettare, trattare e curare le patologie è per noi fonte di ispirazione. Abbiamo raccolto le menti migliori per investigare le scienze più promettenti. Siamo Janssen: collaboriamo con il mondo per la salute di tutti. Per ulteriori informazioni visitare il sito www.janssen.com/emea. Seguire l'azienda su www.twitter.com/janssenEMEA per essere sempre informati sulle nostre notizie più recenti.

Janssen Biotech, Inc., Janssen-Cilag International NV e Janssen-Cilag Limited fanno parte delle aziende Janssen Pharmaceutical di Johnson & Johnson.

Avvertenze sulle dichiarazioni a carattere previsionale

Questo comunicato stampa contiene "dichiarazioni a carattere previsionale", in base alla definizione contenuta nel Private Securities Litigation Reform Act del 1995, relative alla raccomandazione di estensione dell'autorizzazione attuale per l'immissione in commercio di ibrutinib. Si avvisano i lettori di non fare affidamento su queste dichiarazioni a carattere previsionale, che si basano sulle aspettative correnti di eventi futuri. Se le ipotesi di fondo dovessero rivelarsi imprecise, o si verificassero incertezze o rischi noti o sconosciuti, i risultati effettivi potrebbero differire sostanzialmente dalle aspettative e previsioni di Janssen-Cilag International NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc., e di qualsisi altra società Janssen Pharmaceutical e/o di Johnson & Johnson. Tali rischi e incertezze includono, ma non a titolo esaustivo: difficoltà e incertezze insite nella ricerca e nello sviluppo del prodotto, compresa l'incertezza del successo clinico e dell'ottenimento delle approvazioni normative; l'incertezza del successo commerciale; le difficoltà e i ritardi nella produzione; la concorrenza, inclusi i progressi tecnologici, nuovi prodotti e brevetti ottenuti dai competitor; le difficoltà nei brevetti; i problemi nell'efficacia o nella sicurezza dei prodotti, con conseguente ritiro degli stessi o con azioni normative; i cambiamenti nei modelli di comportamento e di spesa o difficoltà finanziarie degli acquirenti dei prodotti e dei servizi di assistenza sanitaria; le modifiche alle leggi e ai regolamenti in materia, comprese le riforme sanitarie mondiali; e le tendenze verso il contenimento dei costi per l'assistenza sanitaria. Un ulteriore elenco con le descrizioni di tali rischi, incertezze e altri fattori è consultabile nella relazioni annuale di Johnson & Johnson presentata sul modulo 10-K per l'anno fiscale concluso il 31 dicembre 2017, incluso quanto riportato nella sezione "Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements" (Nota cautelare sulle dichiarazioni a carattere previsionale) e nella sezione "Item 1A. Risk Factors" (Voce 1A. Fattori di rischio), nei documenti più recentemente registrati dall'azienda sul modulo 10-Q, e altri ancora, depositati presso la Securities and Exchange Commission. Le copie di tali documenti sono disponibili online sui siti www.sec.gov e www.jnj.com oppure possono essere richieste a Johnson & Johnson. Nessuna delle case farmaceutiche di Janssen o di Johnson & Johnson si assume l'obbligo di aggiornare qualsiasi dichiarazione a carattere previsionale a seguito di nuove informazioni, eventi o sviluppi futuri.

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Riferimenti

¹ What is chronic lymphocytic leukemia? American Cancer Society. Disponibile su: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html Ultimo accesso: dicembre 2018.

² Shanafelt TD, Wang V, Kay NE, et al. A randomized phase III study of ibrutinib (PCI-32765)-based therapy rispetto a fludarabine, ciclofosfamide, and rituximab (FCR) chemoimmunotherapy in untreated younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): a trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E1912). Presentato al 60° congresso/esposizione annuale dell'American Society of Hematology (ASH), San Diego, CA, USA, 1-4 dicembre 2018; abstract LBA-4.

³ Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. Ibrutinib + obinutuzumab versus chlorambucil + obinutuzumab as first-line treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): results from phase 3 iLLUMINATE. Presentato al 60° congresso/esposizione annuale dell'American Society of Hematology (ASH), San Diego, CA, USA, 1-4 dicembre 2018; abstract 691.

⁴ Byrd JC, Furman RR, Coutre S, et al. Up to 7 years of follow-up of single-agent ibrutinib in the phase1b/2 PCYC-1102 trial of first line and relapsed/refractory patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Presentato al 60° congresso/esposizione annuale dell'American Society of Hematology (ASH), San Diego, CA, USA, 1-4 dicembre 2018; abstract 3133.

⁵ Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. Ibrutinib + obinutuzumab versus chlorambucil + obinutuzumab as first-line treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): results from phase 3 iLLUMINATE. Presentato al 60° congresso/esposizione annuale dell'American Society of Hematology (ASH), San Diego, CA, USA, 1-4 dicembre 2018; presentazione orale.

⁶ Byrd JC, Furman RR, Coutre S, et al. Up to 7 years of follow-up of single-agent ibrutinib in the phase1b/2 PCYC-1102 trial of first line and relapsed/refractory patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Presentato al 60° congresso/esposizione annuale dell'American Society of Hematology (ASH), San Diego, CA, USA, 1-4 dicembre 2018; poster.

⁷ O’Brien S, Furman RR, Coutre SE, et al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:48-58.

⁸ Agenzia europea per i medicinali (EMA). Imbruvica (ibrutinib): an overview of Imbruvica and why it is authorised in the EU. Disponibile su: https://www.ema.europa.eu/documents/overview/imbruvica-epar-summary-public_en.pdf Ultimo accesso: dicembre 2018.

⁹ Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Imbruvica, agosto 2018. Disponibile su: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf Ultimo accesso: dicembre 2018.

¹⁰ Dati su file di Janssen. EMEA-SR-0488. Preparato nell'ottobre 2018

PHEM/IBR/1118/0009

Dicembre 2018

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