Takeda presentará datos que pueden remodelar el futuro de los tratamientos oncohematológicos durante el 59o Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) anunció hoy que presentará un total de 11 resúmenes patrocinados por la compañía en el 59^o Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología (American Society of Hematology, ASH) que tendrá lugar en Atlanta del 9 al 12 de diciembre de 2017. Takeda presentará los resultados de la Fase 3 y datos de fases anteriores de los estudios clínicos de la amplia cartera de oncología de la empresa. En particular, presentarán los datos del ensayo de fase 3 ECHELON-1 de ADCETRIS^® (brentuximab vedotina) como parte de un régimen de quimioterapia combinado de primera línea en pacientes no tratados previamente que padecen linfoma de Hodgkin avanzado durante la Sesión Científica Plenaria.

“Este año en ASH presentaremos datos que realmente pueden llegar a cambiar la forma de tratar a los pacientes con cánceres de la sangre”, aseguró el doctor Christophe Bianchi, presidente de la Unidad de Negocio de Oncología Global de Takeda. “Los resultados positivos del ensayo ECHELON-1 representan un hito en el tratamiento de primera línea del linfoma de Hodgkin avanzado, una población en la que uno de cada tres pacientes no logran la remisión a largo plazo tras la terapia de primera línea estándar. Por otra parte, los datos de la vida real sobre el mieloma múltiple que vamos a presentar ayudarán a la comunidad a entender mejor las discrepancias entre efectividad y eficacia en los ensayos clínicos en comparación con la vida real".

Los datos completos de la Fase 3 del ensayo ECHELON-1 se presentarán por primera vez durante la Sesión Científica Plenaria en asociación con Seattle Genetics. Los datos principales de ECHELON-1, que se informaron en junio de 2017, demostraron que el ensayo cumplió su objetivo primario de lograr una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión modificada (SLP) versus el grupo de control. La tasa de SLP a dos año modificada de los pacientes en el grupo tratado con Adcetris fue del 82,1 por ciento en comparación con 77,2 por ciento en el grupo de control (CR = 0,770; valor p = 0,035). El perfil de seguridad de Adcetris + AVD en el ensayo ECHELON-1 fue coherente con el perfil establecido para los componentes del régimen de un solo agente. Además, se presentarán análisis actualizados sobre la fase 3 de ALCANZA, que demuestran que los datos a largo plazo siguen arrojando un beneficio de significancia clínica al usar ADCETRIS versus metotrexato o bexaroteno, según elección del investigador.

Takeda también presentará datos para ayudar a comprender mejor las experiencias de los ensayos clínicos en comparación con la vida real en el tratamiento del mieloma múltiple, así como los datos sobre la eficacia y seguridad de largo plazo de NINLARO^®(ixazomib) como terapia de mantenimiento en pacientes recién diagnosticados con mieloma múltiple que no se someterán a un trasplante de células madre. Además, la compañía presentará los datos de cinco años recabados a partir del estudio pivotal de fase 2 PACE de ICLUSIG^® (ponatinib) y los resultados de la investigación de TAK-659 sobre el linfoma no Hodgkin y la leucemia mieloide aguda.

Once resúmenes patrocinados por Takeda fueron aceptados para su presentación durante el Congreso de la ASH 2017, entre ellos:

Nota: Todos los horarios se expresan en el horario estándar del Este (EST)

ADCETRIS (brentuximab vedotina):

• Brentuximab Vedotin Plus Doxorubicin, Vinblastine, Dacarbazine (A+AVD) as Frontline Therapy Demonstrates Superior Modified Progression-Free Survival Versus ABVD in Patients with Previously Untreated Stage III or IV Hodgkin Lymphoma (HL): The Phase 3 ECHELON-1 Study. Sesión Científica Plenaria. Domingo 10 de diciembre de 2017, 14:00-16:00 (Georgia World Congress Center, Edificio C, Piso 1, Pabellón C2-C3).
• Updated Analyses of the International, Open-Label, Randomized, Phase 3 ALCANZA Study: Longer-Term Evidence for Superiority of Brentuximab Vedotin Versus Methotrexate or Bexarotene for CD30-Positive Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL). Resumen 1509. Sábado 9 de diciembre de 2017, 17:30-19:30 (Georgia World Congress Center, Edificio A, Piso 1, Pabellón A2).
• Patient and Physician Preferences for Front-Line Treatment of Advanced Stage Hodgkin Lymphoma in Germany, France and the United Kingdom. Resumen 4082. Lunes 11 de diciembre de 2017, 18:00-20:00 (Georgia World Congress Center, Edificio A, Piso 1, Pabellón A2).

Mieloma múltiple/NINLARO (ixazomib):

• Efficacy and Safety of Long-Term Ixazomib Maintenance Therapy in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Not Undergoing Transplant: An Integrated Analysis of Four Phase 1/2 Studies. Resumen 902. Presentación oral. Lunes 11 de diciembre de 2017, 18:30 (Georgia World Congress Center, Edificio C, Piso 1, Pabellón C4).
• Real-World and Clinical Trial Data in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Evaluating Treatment Duration and Comparing Effectiveness and Efficacy. Resumen 3149. domingo por, 10 de diciembre de, 2017, 6:00-20:00 (Georgia World Congress Center, Edificio A, Nivel 1, el pabellón A2).
• Duration of Therapy (DOT) and Time to Next Therapy (TTNT) of Bortezomib, Carfilzomib and Ixazomib Combinations with Lenalidomide/Dexamethasone (VRd, KRd, IRd) in Patients (pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Clinical Practice in the United States Vs Clinical Trial Experience. Resumen 1818. Sábado 9 de diciembre de 2017, 17:30-19:30 (Georgia World Congress Center, Edificio A, Piso 1, Pabellón A2).
• Costs Associated with Productivity Loss Among U.S. Patients Newly Diagnosed with Multiple Myeloma Receiving Oral Versus Injectable Chemotherapy. Resumen 3423. Domingo 10 de diciembre de 2017, 18:00-20:00 (Georgia World Congress Center, Edificio A, Piso 1, Pabellón A2).

ICLUSIG (ponatinib)

• Efficacy and Safety of Ponatinib in Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) According to the Extent of Treatment with Prior Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs): Final (5-Year) Results of the PACE Study. Resumen 1617. Sábado 9 de diciembre de 2017, 17:30-19:30 (Georgia World Congress Center, Edificio A, Piso 1, Pabellón A2).
• Arterial Occlusive Events (AOEs) in the Phase 2 Ponatinib PACE Trial: 5-Year Update in Heavily Treated Patients (Pts) with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML). Resumen 2896. Domingo 10 de diciembre de 2017, 18:00-20:00 (Georgia World Congress Center, Edificio A, Piso 1, Pabellón A2).

Fármacos en desarrollo:

• Phase 1 Study of TAK-659, an Investigational Reversible Dual SYK/FLT-3 Inhibitor, in Patients (Pts) with Lymphoma: Updated Results from Dose-Escalation and Expansion Cohorts. Resumen 1554. Sábado 9 de diciembre de 2017, 17:30-19:30 (Georgia World Congress Center, Edificio A, Piso 1, Pabellón A2).
• A Phase (ph) 1b/2 Study of TAK-659, an Investigational Dual FLT-3 and SYK Inhibitor, in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory Acute Myelogenous Leukemia (R/R AML). Resumen 2622. Domingo 10 de diciembre de 2017, 18:00-20:00 (Georgia World Congress Center, Edificio A, Piso 1, Pabellón A2).

Para más información, consulte el programa de la ASH: https://ash.confex.com/ash/2017/webprogram/start.html

Acerca de ADCETRIS

ADCETRIS® (brentuximab vedotina) es un anticuerpo conjugado con un fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) que comprende un anticuerpo monoclonal anti-CD30 unido por un ligando sensible a proteasas a un agente que altera la red de microtúbulos, la monometil auristatina E (MMAE), mediante tecnología patentada de Seattle Genetics. El ADC utiliza un sistema de unión que está diseñado para que sea estable en el torrente sanguíneo pero que libera MMAE tras la internalización en las células tumorales que expresan CD30.

ADCETRIS recibió autorización condicional de comercialización por parte de la Comisión Europea en octubre de 2012 para dos indicaciones: (1) para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin recurrente o refractario positivo para CD30 tras un trasplante autólogo de células madre o después de, al menos, dos terapias previas cuando el trasplante de células madre autólogas (TCMA) o la quimioterapia con varios agentes no constituyen opciones de tratamiento, y (2) el tratamiento de pacientes adultos con LACG recurrente o refractario. En enero de 2016, la Comisión Europea aprobó una variación de Tipo II para incluir datos sobre el retratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin o LACG que habían respondido a ADCETRIS y luego sufrieron una recurrencia. o En junio de 2016, la Comisión Europea extendió la actual autorización condicional de comercialización de ADCETRIS y autorizó ADCETRIS para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30+ con mayor riesgo de recurrencia o progresión tras el TCMA. ADCETRIS ha recibido autorización de las autoridades regulatorias para comercializarlo en 65 países. Consulte la información importante de seguridad a continuación.

ADCETRIS está siendo ampliamente evaluado en más de 45 ensayos clínicos en curso, incluido el ensayo ALCANZA fase 3 en linfoma cutáneo de células T CD30-positivo (CTCL) y otros dos estudios de fase 3, uno en linfoma de Hodgkin clásico de primera línea (ECHELON-1) y uno en linfomas maduros de células T CD30 positivas (ECHELON-2), así como en otros tipos de tumores CD30-positivos.

Seattle Genetics y Takeda desarrollan ADCETRIS de manera conjunta. Según los términos del acuerdo de cooperación, Seatte Genetics tiene los derechos de comercialización en EE. UU. y Canadá, y Takeda tiene los derechos de comercialización de ADCETRIS en el resto del mundo. Seattle Genetics y Takeda financian el costo del desarrollo conjunto de ADCETRIS en partes iguales, excepto en Japón, donde Takeda es el responsable exclusivo de los costos de desarrollo.

ADCETRIS (brentuximab vedotina): Información importante de seguridad en la Unión Europea

CONTRAINDICACIONES

ADCETRIS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a brentuximab vedotina y sus excipientes. Además, el uso combinado de ADCETRIS con bleomicina está contraindicado ya que provoca toxicidad pulmonar.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): En pacientes tratados con ADCETRIS, puede reactivarse el virus de John Cunningham (VJC) que produce LMP y muerte. Se informaron casos de LMP en pacientes que recibieron ADCETRIS tras someterse a varios regímenes de quimioterapia.

Se ha informado LMP en pacientes que habían recibido ADCETRIS tras recibir previamente múltiples regímenes de quimioterapia. Se debe controlar de cerca a los pacientes para detectar signos o síntomas neurológicos, cognitivos o de conducta, nuevos o su empeoramiento, que puedan ser indicativos de LMP. La evaluación sugerida de LMP incluye consulta de neurología, imágenes por resonancia magnética del cerebro realzadas con gadolinio y análisis de líquido cefalorraquídeo para detectar ADN de VJC por reacción en cadena de polimerasa o una biopsia del cerebro con evidencia de VJC. La dosificación de ADCETRIS debe suspenderse si se sospecha un caso de LMP y debe interrumpirse permanentemente si se confirma el diagnóstico de LMP.

Pancreatitis: Se ha observado pancreatitis aguda en pacientes tratados con ADCETRIS. Se ha notificado algún caso mortal. Se debe vigilar de cerca a los pacientes que presenten o empeoren un dolor abdominal, que pueda sugerir pancreatitis aguda. La evaluación del paciente puede incluir un examen físico, análisis de laboratorio para evaluar la amilasa y la lipasa séricas, y estudios de imagen abdominal, como ecografía y otros métodos diagnósticos adecuados. Se debe suspender el uso de ADCETRIS en cualquier caso de sospecha de pancreatitis aguda. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda se debe suspender el tratamiento con ADCETRIS.

Toxicidad pulmonar: Se informaron casos de toxicidad pulmonar en pacientes que recibían ADCETRIS. Aunque no se ha establecido una asociación causal con el uso de ADCETRIS, no se puede descartar el riesgo de toxicidad pulmonar y se debe tratar de forma conveniente a los pacientes. Los síntomas pulmonares nuevos o agravados se deben evaluar y tratar adecuadamente.

Infecciones graves y oportunistas: En pacientes tratados con ADCETRIS, se informaron infecciones graves, como neumonía, bacteriemia por estafilococo, sepsis/choque séptico (que incluye desenlaces mortales) y herpes zóster e infecciones oportunistas, como neumonía por Pneumocystis jiroveci y candidiasis oral. Se debe controlar a los pacientes, de cerca, durante el tratamiento para detectar la aparición de infecciones oportunistas y graves

Reacciones relacionadas con la perfusión: Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) inmediatas y retardadas, así como reacciones anafilácticas, con el uso de ADCETRIS. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes durante y después de la perfusión. Si se produce una reacción anafiláctica, se debe interrumpir inmediata y permanentemente la administración de ADCETRIS y se debe administrar tratamiento médico apropiado. Si se produce una reacción relacionada con la perfusión, se debe interrumpir la perfusión e instaurarse tratamiento médico apropiado. La perfusión puede reiniciarse a una velocidad menor tras la resolución de los síntomas. Los pacientes que hayan sufrido una reacción relacionada con la perfusión previa se deben premedicar antes de las perfusiones siguientes. Las RRP son más frecuentes y más graves en pacientes con anticuerpos a ADCETRIS.

Síndrome de lisis tumoral (SLT): se han informado casos de SLT con ADCETRIS. Los pacientes con tumores de rápida proliferación y elevada carga tumoral están en riesgo de padecer un SLT. Estos pacientes deben ser controlados de cerca y sus síntomas deben manejarse de acuerdo con las mejores prácticas médicas.

Neuropatía periférica (NP): el tratamiento con ADCETRIS puede causar NP, tanto sensitiva como motora. La NP inducida por ADCETRIS suele ser acumulativa y reversible en la mayoría de los casos. Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas de NP, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestar, sensación de ardor, dolor neuropático o debilidad. En el caso de pacientes que experimenten una NP nueva o un empeoramiento de su NP, se podría requerir una demora y reducción de la dosis o la interrupción de ADCETRIS.

Toxicidades hematológicas: con ADCETRIS puede producirse anemia de grado 3 o 4, trombocitopenia y neutropenia de grado 3 o 4 prolongada (mayor a una semana). Deben controlarse los hemogramas completos antes de la administración de cada dosis.

Neutropenia febril: se han informado casos de neutropenia febril. Los pacientes deben ser controlados de cerca para detectar fiebre y los síntomas se manejarán de acuerdo con las mejores prácticas médicas.

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ): con ADCETRIS, se informaron casos de SSJ y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se informaron casos fatales. En caso de SSJ o NET, se debe interrumpir el tratamiento con ADCETRIS y administrar tratamiento médico adecuado.

Complicaciones gastrointestinales: Se han informado complicaciones gastrointestinales, algunas con resultados fatales, que incluyen obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosión, úlcera, perforación y hemorragia. Los síntomas gastrointestinales nuevos o agravados se deben evaluar rápidamente y tratarse de manera apropiada.

Hepatotoxicidad: se han informado aumentos en los niveles de la alanina aminotransferasa (ALT) y del aspartato aminotransferasa (AST). También se han informado casos graves de hepatotoxicidad, incluso casos fatales. Se debe evaluar la función hepática antes de comenzar el tratamiento y se deben realizar controles de rutina en pacientes que reciben ADCETRIS. Los pacientes que experimenten hepatotoxicidad podrían requerir una demora o modificación de la dosis o una interrupción de ADCETRIS.

Hiperglucemia: se han informado casos de hiperglucemia durante los ensayos en pacientes con índices de masa corporal (IMC) elevados con o sin antecedentes de diabetes mellitus. En todo paciente que experimente un evento de hiperglucemia se debe controlar de cerca su glucosa sérica. Se debe administrar un tratamiento contra la diabetes cuando sea adecuado.

Insuficiencia renal y hepática: la experiencia en pacientes con insuficiencia renal y hepática es limitada. Los datos disponibles indican que la eliminación de MMAE podría verse afectada por una insuficiencia renal grave, una insuficiencia hepática y por concentraciones séricas bajas de albúmina. La dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal grave es de 1,2 mg/kg, administrada como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. La insuficiencia renal o hepática debe ser controlada de cerca para detectar posibles eventos adversos.

Contenido de sodio en los excipientes: Este medicamento contiene un máximo de 2,1 mmol (o 47 mg) de sodio por dosis. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta baja en sodio.

INTERACCIONES

Se debe supervisar a los pacientes en régimen de administración concomitante de inhibidores potente de la CYP3A4 y ADCETRIS, para detectar eventos adversos. La administración concomitante de ADCETRIS con inductores de la CYP3A4 no alteró el metabolismo de ADCETRIS; no obstante, redujo la exposición a la MMAE en aproximadamente un 31%. No se espera que ADCETRIS altere la exposición a los medicamentos metabolizados por enzimas CYP3A4.

EMBARAZO: las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ADCETRIS y hasta 6 meses después del tratamiento. No se dispone de datos sobre el uso de ADCETRIS en mujeres embarazadas; no obstante, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. ADCETRIS no se debe utilizar durante el embarazo salvo que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Si es necesario tratar a una mujer embarazada, debe advertírsele claramente del riesgo potencial para el feto.

LACTANCIA (amamantamiento): no se dispone de datos acerca de la excreción de ADCETRIS o sus metabolitos en la leche humana; por lo tanto, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos y lactantes. Ante posibles riesgos, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender o abstenerse de recibir tratamiento con ADCETRIS.

FERTILIDAD: en estudios no clínicos, el tratamiento con ADCETRIS ha provocado toxicidad testicular y puede alterar la fertilidad masculina. Se aconseja a los hombres tratados con este medicamento que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después de recibir la última dosis de ADCETRIS.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas graves fueron: neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, dolor de cabeza, neutropenia, trombocitopenia, estreñimiento, diarrea, vómitos, náuseas, fiebre, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitiva periférica, hiperglucemia, polineuropatía desmielinizante, síndrome de lisis tumoral y síndrome de Stevens-Johnson.

En los estudios clínicos con ADCETRIS, las reacciones adversas definidas como muy frecuentes (≥1/10) fueron: infecciones, infección de las vías aéreas superiores, neutropenia, neuropatía periférica (sensitiva y motora), tos, disnea, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, alopecia, prurito, mialgia, fatiga, escalofríos, pirexia, reacciones relacionadas con la infusión y pérdida de peso. Las reacciones adversas definidas como frecuentes (≥1/100 a <1/10) fueron: sepsis/choque séptico, herpes zóster, neumonía, herpes simple, anemia, trombocitopenia, hiperglucemia, mareos, polineuropatía desmielinizante, ALT/AST elevadas, erupción cutánea y dolor de espalda.

Información de seguridad importante de ADCETRIS (brentuximab vedotina) en los Estados Unidos

ADVERTENCIA ESPECIAL
ADVERTENCIA DE LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA (PML): En pacientes tratados con ADCETRIS, puede reactivarse el virus de John Cunningham (VJC) que produce LMP y muerte.

CONTRAINDICACIONES
ADCETRIS concomitante con bleomicina debido a toxicidad pulmonar (p. ej., infiltración intersticial y/o inflamación).

Advertencias y precauciones

• Neuropatía periférica (NP): ADCETRIS causa NP principalmente sensitiva. También se informaron casos de neuropatía motora periférica. La neuropatía periférica inducida por ADCETRIS es acumulativa. Controlar a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestar, sensación de ardor, dolor o debilidad neuropática e instituir modificaciones de la dosis si corresponde.
• Anafilaxis y reacciones a la infusión: con ADCETRIS, se han producido reacciones relacionadas con la infusión, incluida la anafilaxis. Controlar a los pacientes durante la infusión. Si se produce una reacción a la infusión, interrumpirla e implementar un tratamiento médico apropiado. Si se produce anafilaxis, suspender la infusión de inmediato y en forma permanente y administrar el tratamiento médico que corresponda. Los pacientes que hayan sufrido una reacción previa relacionada con la infusión deben ser premedicados para recibir las siguientes infusiones. La premedicación puede incluir acetaminofeno, un antihistamínico y un corticosteroide.
• Toxicidades hematológicas: con ADCETRIS puede aparecer anemia o trombocitopenia grado 3 o 4 y neutropenia grave prolongada (≥1 semana). También se informaron casos de neutropenia febril con ADCETRIS. Controlar los hemogramas completos antes de cada dosis de ADCETRIS y considerar un control más frecuente para pacientes con neutropenia grado 3 o 4. Controlar a los pacientes para detectar fiebre. Si se desarrolla neutropenia grado 3 o 4, considerar la posibilidad de demorar, reducir o interrumpir las dosis o de utilizar profilaxis con G-CSF.
• Infecciones graves y oportunistas: en pacientes tratados con ADCETRIS, se informaron infecciones como neumonía, bacteriemia y septicemia o choque séptico (incluidos casos mortales). Controlar de cerca a los pacientes durante el tratamiento para detectar la aparición de posibles infecciones bacterianas, micóticas o virales.
• Síndrome de lisis tumoral: controlar de cerca a los pacientes con tumores de rápida proliferación y elevada carga tumoral.
• Mayor toxicidad en presencia de insuficiencia renal grave: la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o superior y muertes fue mayor en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con los pacientes con función renal normal. Evitar la administración de ADCETRIS en pacientes con insuficiencia renal grave.
• Mayor toxicidad en presencia de insuficiencia hepática moderada o grave: la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o superior y muertes fue mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave en comparación con los pacientes con función hepática normal. Evitar la administración de ADCETRIS en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave..
• Hepatotoxicidad: con ADCETRIS, se han producido casos graves e incluso mortales de hepatotoxicidad. Los casos eran compatibles con lesión hepatocelular e incluían aumento de las transaminasas y/o de la bilirrubina y aparecieron después de la primera dosis de ADCETRIS o tras la reintroducción del fármaco. El riesgo de hepatotoxicidad también puede aumentar en caso de enfermedades hepáticas preexistentes, niveles iniciales elevados de enzimas hepáticas y medicaciones concomitantes. Controlar las enzimas hepáticas y la bilirrubina. En el caso de los pacientes que presenten hepatotoxicidad por primera vez, empeoramiento o recurrencia, considerar la posibilidad de demorar, modificar o interrumpir las dosis de ADCETRIS.
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): en pacientes tratados con ADCETRIS, se informaron infecciones por el virus JC que provocaron LMP y la muerte. La aparición de los síntomas se produjo en diferentes momentos, desde el inicio de la terapia con ADCETRIS, y en algunos casos se presentaron a los 3 meses de la exposición inicial. Además del tratamiento con ADCETRIS, otros posibles factores que provocan LMP incluyen terapias previas y una enfermedad subyacente que pueda causar inmunosupresión. Considerar el diagnóstico de LMP en cualquier paciente que presente signos y síntomas recientes de anomalías del sistema nervioso central. Suspender la administración de ADCETRIS si se sospecha LMP e interrumpir su administración si se confirma el diagnóstico de LMP.
• Toxicidad pulmonar:Se han informado casos de toxicidad pulmonar no infecciosa, incluso neumonitis, neumopatía intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda, algunos con resultados mortales. Controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad pulmonar, como disnea y tos. En caso de aparición o empeoramiento de síntomas pulmonares, suspender la administración de ADCETRIS durante la evaluación y hasta que mejoren los síntomas.
• Reacciones dermatológicas graves: con ADCETRIS, se han informado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluidos casos mortales. Si se presenta un caso de SJS o NET, interrumpir el tratamiento con ADCETRIS y administrar un tratamiento médico apropiado.
• Complicaciones gastrointestinales (CG): en pacientes tratados con ADCETRIS, se han informado casos de CG fatales y graves, incluso perforación, hemorragia, erosión gástrica, úlcera, obstrucción intestinal, enterocolitis, colitis neutropénica e íleo. En caso de linfoma y CG preexistentes, podría aumentar el riesgo de perforación. En el caso de que un paciente presente CG nuevas o un empeoramiento de las CG, se deberá realizar una evaluación diagnóstica inmediata y administrar un tratamiento adecuado.
• Toxicidad embriofetal: teniendo en cuenta el mecanismo de acción y los hallazgos en estudios realizados con animales, ADCETRIS puede provocar daño fetal si es administrado a una mujer embarazada. Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con ADCETRIS y por lo menos durante 6 meses después de la dosis final de ADCETRIS.

Reacciones adversas más frecuentes (≥20%)
LH clásico y LACG recurrentes: neutropenia, neuropatía sensitiva periférica, fatiga, náuseas, anemia, infección de las vías aéreas superiores, diarrea, fiebre, erupción cutánea, trombocitopenia, tos y vómitos.

LH clásico tras auto-HSCT: neutropenia, neuropatía sensitiva periférica, trombocitopenia, anemia, infección de las vías aéreas superiores, fatiga, neuropatía motora periférica, náuseas, tos y diarrea.

Interacciones medicamentosas
El uso concomitante de inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4, o de inhibidores de P-gp, podría afectar la exposición a la monometil auristatina E (MMAE).

Uso en poblaciones específicas

La exposición a MMAE y las reacciones adversas aumentan en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y en pacientes con insuficiencia renal grave. Evitar su uso en estas poblaciones.

Se debe asesorar a las mujeres en edad fértil para que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con ADCETRIS y durante al menos 6 meses después de la dosis final de ADCETRIS.

Se debe aconsejar a las pacientes que informen inmediatamente en caso de quedar embarazadas y que eviten la lactancia mientras reciben ADCETRIS.

Para obtener más información importante de seguridad, incluido el Recuadro de ADVERTENCIA, consulte la información completa de prescripción para ADCETRIS en www.seattlegenetics.com o www.ADCETRIS.com.

Acerca de NINLARO^® (ixazomib) comprimidos

NINLARO^® (ixazomib) es un inhibidor oral del proteosoma que también está en estudio para todo tipo de ámbitos de tratamiento del mieloma múltiple y la amiloidosis sistémica de cadena liviana (AL). Fue el primer inhibidor oral del proteosoma en alcanzar la fase 3 de estudios clínicos y en ser aprobado. NINLARO fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, su sigla en inglés) en noviembre de 2015, luego de una revisión prioritaria y por la Comisión Europea en noviembre de 2016. En EE. UU. y en Europa, NINLARO está indicado en combinación con lenalidomida y dexametasona para tratar a los pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo.

Ixazomib recibió la designación de medicamento huérfano en mieloma múltiple tanto en EE. UU. como en Europa en 2011 y para amiloidosis primaria (AL) en EE. UU. y en Europa en 2012. Ixazomib recibió en 2014 la calificación de Tratamiento innovador de la FDA estadounidense para la amiloidosis (AL) sistémica primaria de cadena ligera recidivante o resistente al tratamiento.

El programa de desarrollo clínico integral con ixazomib, TOURMALINE, refuerza el compromiso vigente de Takeda para desarrollar tratamientos innovadores para las personas que viven con mieloma múltiple de todo el mundo y los profesionales sanitarios que las tratan. TOURMALINE incluye un total de seis ensayos principales en curso; cinco de los cuales investigan todas las poblaciones de pacientes con mieloma múltiple importante, y uno en la amiloidosis de cadena ligera:

• TOURMALINE-MM1, que investiga a ixazomib frente a placebo en combinación con lenalidomida y dexametasona en mieloma múltiple recurrente y/o resistente a un tratamiento
• TOURMALINE-MM2, que investiga a ixazomib frente a placebo en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente
• TOURMALINE-MM3, que investiga a ixazomib frente a placebo como tratamiento de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente luego de tratamiento de inducción y trasplante autólogo de células madre (TACM)
• TOURMALINE-MM4, que investiga a ixazomib frente a placebo como tratamiento de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente que no han sido sometidos a un TACM. Este estudio se encuentra inscribiendo pacientes.
• TOURMALINE-AL1, que investiga a ixazomib más dexametasona comparado con el régimen elegido por el médico en pacientes con amiloidosis sistemática primaria recurrente y/o resistente a un tratamiento. Este estudio se encuentra inscribiendo pacientes.
• TOURMALINE-MM5, que investiga a ixazomib con dexametasona vs. pomalidomida con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple recurrente y/o resistente a un tratamiento que han desarrollado resistencia a la lenalidomida

Además del programa TOURMALINE, ixazomib está siendo evaluado en diversas combinaciones terapéuticas en estudios iniciados por investigadores en diversas poblaciones de pacientes en todo el mundo.

NINLARO^TM (ixazomib) en cápsulas: Información importante de seguridad

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Trombocitopenia: se han informado casos con NINLARO (28% versus 14% en los regímenes con NINLARO y placebo, respectivamente) con nadires plaquetarios que suelen ocurrir entre los días 14-21 de cada ciclo de 28 días y recuperación a la base de referencia del estudio para el inicio del siguiente ciclo. Esto no produjo un aumento de los eventos hemorrágicos o transfusiones de plaquetas. El recuento de plaquetas se debe vigilar al menos mensualmente durante el tratamiento con NINLARO. Durante los tres primeros ciclos se debe considerar una vigilancia más frecuente La trombocitopenia se puede manejar con modificaciones de dosis y transfusiones de plaquetas, de acuerdo a las pautas médicas estándar.

Toxicidades gastrointestinales se han informado en los regímenes de NINLARO y placebo respectivamente, tales como diarrea (42% vs. 36%), estreñimiento (34% vs. 25%), náuseas (26% vs. 21%) y vómitos (22% vs. 11%), que han necesitado en ocasiones el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos y asistencia de apoyo.

Neuropatía periférica se informó con NINLARO (28% versus 21% en los regímenes con NINLARO y placebo, respectivamente). La reacción más común fue la neuropatía sensorial periférica (19% y 14% en los regímenes NINLARO y placebo, respectivamente). La neuropatía motora periférica no se informó en general en ninguno de los regímenes (<1%). Controle a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía periférica y ajuste la dosis según sea necesario.

Edema periféricose informó con NINLARO (25% versus 18% en los regímenes con NINLARO y placebo, respectivamente). Evalúe a los pacientes para detectar causas subyacentes y proporcionar asistencia de apoyo, según sea necesario. Ajuste la dosis de dexametasona según su información de prescripción o la dosis de NINLARO para síntomas severos.

Reacciones cutáneas ocurrieron en el 19% de los pacientes en el régimen con NINLARO versus el 11% de los pacientes en el régimen con placebo. El tipo más común de erupción informada en ambos regímenes fue la erupción maculopapular y la macular. Trate la erupción con asistencia de apoyo, modificación de la dosis o interrupción.

Hepatotoxicidad, daño hepático inducido, daño hepatocelular, esteatosis hepática, hepatitis colestásica se han informado comúnmente con el uso de NINLARO. Se deben controlar con regularidad las enzimas hepáticas y ajustar la dosis en caso de síntomas de Grados 3 ó 4.

Embarazo- NINLARO puede causar daño fetal. Debe advertirse a las mujeres y hombres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos durante el tratamiento y los 90 días posteriores a la última dosis de NINLARO. Se debe evitar el embarazo durante el tratamiento con NINLARO. Las mujeres que emplean un método de anticoncepción hormonal deben adicionalmente utilizar un método de anticoncepción de barrera.

Lactancia- Se desconoce si NINLARO o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Pueden producirse eventos adversos en lactantes y por lo tanto, se debe interrumpir la lactancia.

POBLACIONES ESPECIALES
Daño hepático: Reduzca la dosis inicial de NINLARO a 3 mg en los pacientes con daño hepático moderado o grave.

Daño renal: Reduzca la dosis inicial de NINLARO a 3 mg en los pacientes con daño renal grave o enfermedad renal en estadio terminal que requiere diálisis. NINLARO no es compatible con diálisis y, por lo tanto, se puede administrar sin tener en cuenta el momento de la diálisis.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS:
Evite la administración concomitante de NINLARO con inductores fuertes del citocromo CYP3A.

REACCIONES ADVERSAS
Los efectos adversos más comunes que ocurren (≥ 20%) en el régimen NINLARO y con mayor frecuencia en el régimen de placebo, respectivamente, fueron diarrea (42%, 36%), constipación (34%, 25%), trombocitopenia (28%, 14%) neuropatía periférica (28%, 21%), náusea (26%, 21%), edema periférico (25%, 18%), vómitos (22%, 11%) y dorsalgia (21%, 16%). Los efectos adversos graves comunicados en el ≥2% de los pacientes fueron trombocitopenia (2%) y diarrea (2%). En cada reacción adversa, se interrumpió al menos uno de los tres fármacos en ≤ 1% de los pacientes con el régimen de NINLARO.

Resumen de las características del producto para la Unión Europea: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
Información para prescripción en los Estados Unidos:https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
Monografía del producto en Canadá: http://www.takedacanada.com/ninlaropm

Acerca de ICLUSIG® (ponatinib) comprimidos

ICLUSIG es un inhibidor de quinasas. El principal objetivo de Iclusig es BCR-ABL, una tirosina quinasa anormal que se expresa en la leucemia mieloide crónica (LMC) y en la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+). Iclusig se ha diseñado mediante la plataforma informática de diseño de fármacos basada en estructuras de ARIAD, específicamente para inhibir la actividad de BCR-ABL. Iclusig se utiliza para tratar tanto BCR-ABL nativo como isoformas que portan mutaciones que confieren resistencia al tratamiento, incluida la mutación T315I, que se ha asociado a una resistencia a otros inhibidores de tirosina quinasa aprobado. Iclusig, que recibió autorización total de la FDA en noviembre de 2016, también está aprobado en Estados Unidos, UE, Australia, Suiza, Israel, Canadá y Japón.

En Estados Unidos, ICLUSIG es un inhibidor de la quinasa, indicado para:

• Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (CML) en fase crónica, en fase acelerada o en fase blástica, o con leucemia linfoblástica aguda positiva con cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL) para quienes no está indicado ningún otro inhibidor de la tirosina quinasa (TKI).
• Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con T315I-positivo (fase crónica, acelerada o blástica) o leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia T3153-positivo (Ph+ ALL).

Limitaciones de uso:

ICLUSIG no está indicado ni se recomienda para tratar pacientes con CML crónica de diagnóstico reciente.

INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD EN ESTADOS UNIDOS

Sobre la base de la fase 2 análisis de seguimiento de 48 meses (N=449), salvo cuando se lo observe

ADVERTENCIA: OCLUSIÓN ARTERIAL, TROMBOEMBOLIA VENOSA, INSUFICIENCIA CARDÍACA y HEPATOXICIDAD

Consultar toda la información de prescripción para ver el recuadro de advertencia completo.

• Ocurrió oclusión arterial en al menos un 35% de los pacientes tratados con ICLUSIG ® (ponatinib), incluido infarto de miocardio fatal, derrame cerebral, estenosis de grandes vasos arteriales del cerebro, enfermedad vascular periférica grave y la necesidad de procedimientos de revascularización urgente. Pacientes con o sin factores de riesgo cardiovascular, incluidos pacientes con menos de 50 años de edad, experimentaron estos eventos. Interrumpir o terminar el uso de ICLUSIG de inmediato en caso de oclusión arterial. Se debe considerar el riesgo-beneficio para recomenzar el uso de ICLUSIG.
• Ocurrió tromboembolia en el 6 % de pacientes tratados con ICLUSIG. Controlar para detectar evidencia de tromboembolia. Se debe considerar modificar la dosis o discontinuar el uso de ICLUSIG en pacientes que desarrollan tromboembolia venosa grave.
• Ocurrió insuficiencia cardíaca, incluidas muertes, en el 9 % de pacientes tratados con ICLUSIG. Controlar la función cardíaca. Interrumpir o cesar el uso de ICLUSIG en caso de nueva insuficiencia cardíaca o agravamiento.
• Ocurrió hepatotoxicidad, insuficiencia hepática y muerte en pacientes tratados con ICLUSIG. Controlar la función hepática. Interrumpir el uso de ICLUSIG si se sospecha hepatotoxicidad.

Advertencias y precauciones

Oclusiones arteriales: Ocurrieron oclusiones arteriales en al menos un 35 % de los pacientes tratados con Iclusig® en la fase 1 y la fase 2 de los ensayos, incluido infarto de miocardio fatal, derrame cerebral, estenosis de grandes vasos arteriales del cerebro, enfermedad vascular periférica grave. En la fase 2 del ensayo, un 33 % (150/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG experimentaron un evento oclusivo arterial cardíaco vascular (21 %), un evento oclusivo arterial periférico vascular (12 %) o un evento oclusivo arterial cerebrovascular (9 %); algunos pacientes experimentaron más de un tipo de evento. Eventos fatales y con riesgo de vida ocurrieron dentro de las 2 semanas de haberse iniciado el tratamiento, con dosis tan bajas como 15 mg por día. ICLUSIG también puede causar oclusión vascular recurrente o en múltiples sitios. Los pacientes requirieron procedimientos de revascularización. El tiempo promedio de inicio de los primeros eventos oclusivos arteriales cardíaco vasculares, cerebrovasculares y periférico vasculares fue 193, 526 y 478 días respectivamente. Los pacientes con o sin factores de riesgo cardiovascular, incluidos algunos pacientes de 50 años de edad o menos, experimentaron estos eventos. Los factores de riesgo más comunes observados con estos eventos fueron hipertensión, hiperlipidemia y antecedentes de enfermedades cardíacas. Los eventos oclusivos arteriales fueron más frecuentes en pacientes con más edad y en pacientes con antecedentes de isquemia, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia. En pacientes en los que se sospecha el desarrollo de eventos oclusivos arteriales, se debe interrumpir o cesar el uso de ICLUSIG.

Tromboembolia venosa: Los eventos de tromboembolia venosa ocurrieron en un 6 % (25/449) de los pacientes tratados con Iclusig con una tasa de incidencia de un 5 % (13/270 CP-CML), un 4 % (3/85 AP-CML), un 10 % (6/62 BP-CML) y un 9 % (3/32 Ph+ ALL). Los eventos incluyeron: trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebitis superficial y trombosis venosa retiniana con pérdida de visión. Considere modificar o discontinuar el uso de ICLUSIG en pacientes que desarrollan tromboembolia venosa grave.

Insuficiencia cardíaca:: Ocurrió muerte o insuficiencia cardíaca grave o disfunción ventricular izquierda en un 6 % de los pacientes tratados con ICLUSIG (29/449). Un 9 % de los pacientes (39/449) experimentaron cierto grado de insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular izquierda. Los eventos de insuficiencia cardíaca más frecuentemente reportados fueron insuficiencia cardíaca congestiva y menor fracción de eyección (14 pacientes cada uno; 3 %). Controlar a los pacientes para detectar señales o síntomas coherentes con insuficiencia cardíaca y tratar según indicación médica, incluida la interrupción de ICLUSIG. Considerar la interrupción si se desarrolla insuficiencia cardíaca grave.

Hepatotoxicidad: ICLUSIG puede causar hepatotoxicidad, incluida insuficiencia hepática y muerte. Insuficiencia hepática fulminante que provocó la muerte ocurrió en un paciente dentro de una semana de haber comenzado a usar ICLUSIG. También ocurrieron dos casos fatales adicionales de insuficiencia hepática aguda. Estos casos fatales ocurrieron en pacientes con BP-CML o Ph+ ALL. Hepatotoxicidad grave ocurrió en todos los cohortes de enfermedad, en donde un 11 % (50/449) experimentó hepatotoxicidad de grado 3 o 4. Las formas de hepatotoxicidad más comunes fueron elevaciones de AST o ALT (54 % de todos los grados, 8 % de grado 3 o 4, 5 % no revertido en el último seguimiento) bilirrubina y fosfatasa alcalina. Se observaron eventos hepatotóxicos en un 29 % de los pacientes. El tiempo promedio de inicio del evento de hepatotoxicidad fue 3 meses. Controlar las pruebas de funcionamiento hepático en el nivel inicial, luego al menos mensualmente o según indicación médica. Interrumpir, reducir o discontinuar ICLUSIG según indicación médica.

Hipertensión:Ocurrió elevación provocada por el tratamiento de la presión arterial (BP) sistólica o diastólica en un 68 % (306/449) de los pacientes tratados con Iclusig. Cincuenta y tres pacientes (12 %) experimentaron hipertensión sintomática emergente del tratamiento como efecto adverso grave, incluida crisis hipertensiva. Los pacientes pueden requerir intervención clínica urgente para la hipertensión asociada con confusión, cefalea, dolor de pecho o dificultad para respirar. En los pacientes con presión arterial sistólica de línea de base BP<140 mm Hg y presión arterial diastólica de línea de base BP<90 mm Hg, el 80 % (229/285) experimentó hipertensión provocada por el tratamiento; el 44 % (124/285) desarrolló hipertensión de Estadio 1, el 37 % desarrolló hipertensión de Estadio 2. En 132 pacientes con hipertensión de Estadio 1 en línea de base, el 67 % (88/132) presentó hipertensión de Estadio 2. Controlar y manejar las elevaciones de presión arterial durante el uso de Iclusig y tratar la hipertensión para normalizar la presión arterial. Interrumpir, reducir la dosis o cesar el uso de Iclusig si la hipertensión no se controla médicamente. En caso de que se produzca un empeoramiento de la hipertensión, o una hipertensión lábil o que resista al tratamiento, interrumpir el tratamiento y considerar la realización de una evaluación para controlar la estenosis arterial renal.

Pancreatitis: Se informó pancreatitis en un 7 % (31/449, un 6 % grave o de grado 3/4) de los pacientes tratados con Iclusig. La incidencia de la elevación de la lipasa provocada por el tratamiento fue 42 % (16 % de grado 3 o mayor). La pancreatitis provocó que se discontinuara o interrumpiera el tratamiento en el 6 % de los pacientes (26/449). El tiempo promedio de inicio de la pancreatitis fue 14 días. Veintitrés de los 31 casos de pancreatitis se resolvieron dentro de las 2 semanas mediante la interrupción o reducción de la dosis. Controlar la lipasa sérica cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego mensualmente o según indicación médica. Se debe considerar controlar la lipasa sérica adicional en los pacientes con antecedentes de pancreatitis o abuso de consumo de alcohol. Es probable que se requiera la interrupción o reducción de la dosis. En los casos en que las elevaciones de lipasa se acompañan con síntomas de dolor abdominal, se debe interrumpir el tratamiento con Iclusig y evaluar a los pacientes por pancreatitis. No se debe considerar recomenzar el uso de Iclusig hasta que los pacientes completen la resolución de los síntomas y que los niveles de lipasa sean menores a 1,5 x ULN.

Mayor toxicidad de CML en fase crónica de diagnóstico reciente: En un ensayo clínico aleatorio prospectivo en la primera línea de tratamiento de pacientes con diagnóstico reciente con fase crónica (CP) CML, con agente único Iclusig 45 mg una vez al día aumentó el riesgo de reacciones adversas graves en comparación con agente único imatinib 400 mg una vez al día. La exposición promedio al tratamiento fue menor a 6 meses. El ensayo se detuvo por motivos de seguridad en octubre de 2013. Ocurrieron trombosis y oclusiones arteriales y venosas con por lo menos el doble de frecuencia en el grupo de Iclusig en comparación con el grupo de imatinib. En comparación con los pacientes tratados con imatinib, los pacientes tratados con Iclusig exhibieron una mayor incidencia de mielosupresión, pancreatitis, hepatotoxicidad, insuficiencia cardíaca, hipertensión, y trastornos en los tejidos cutáneos y subcutáneos. Iclusig no está indicado y no se recomienda para el tratamiento de pacientes con CP-CML con diagnóstico reciente.

Neuropatía: Ocurrió neuropatía periférica y craneana en pacientes tratados con Iclusig. En general, un 20 % (90/449) de los pacientes tratados con Iclusig experimentaron un evento de neuropatía periférica de cualquier grado (2 %, grado de 3/4). Las neuropatías periféricas más comunes informadas fueron parestesia (5 %, 23/449), neuropatía periférica (4 %, 19/449), hipoestesia (3 %, 15/449), disgeusia (2 %, 10/449), debilidad muscular (2 %, 10/449) e hiperestesia (1 %, 5/449). Se informó neuropatía craneal desarrollada en un 2 % (10/449) de los pacientes tratados con Iclusig (<1 %, 3/449, grado de 3/4). De los pacientes que desarrollaron neuropatía un 26 % (23/90) presentó neuropatía durante el primer mes de tratamiento. Controlar a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, incomodidad, una sensación de ardor, dolor o debilidad neuropático. Se debe considerar la interrupción de Iclusig y realizar una evaluación si se sospecha neuropatía.

Toxicidad ocular: Se han producido toxicidades oculares graves que pueden provocar ceguera o visión borrosa en pacientes tratados con Iclusig. Las toxinas retinianas incluidas edema macular, oclusión de la vena retiniana y hemorragia retiniana ocurrió en un 2 % de los pacientes tratados con Iclusig. Ocurrió irritación conjuntiva, erosión o abrasión corneal, ojo seco, conjuntivitis, hemorragia conjuntiva, hiperemia y edema o dolor de ojos en un 14 % de los pacientes. Ocurrió visión borrosa en un 6 % de los pacientes. Otras toxicidades visuales incluyen cataratas, edema periorbital, blefaritis, glaucoma, edema del párpado, hiperemia visual, iritis, iridociclitis y queratitis ulcerosa. Realizar exámenes visuales integrales al inicio y periódicamente durante el tratamiento.

Hemorragia: Ocurrieron eventos graves de hemorragia incluidos desenlaces fatales en un 6 % (28/449) de los pacientes tratados con Iclusig. Ocurrió hemorragia en un 28 % (124/449) de los pacientes. La incidencia de eventos de sangrado graves fue mayor en pacientes con AP-CML, BP-CML y Ph+ ALL. Hemorragia gastrointestinal y hematoma subdural fueron los eventos de sangrados graves reportados más comunes que ocurrieron en un 1 % (4/449) de cada uno. La mayor parte de los eventos hemorrágicos, pero no todos, ocurrieron en pacientes con trombocitopenia de grado 4. Interrumpir el uso de Iclusig en los casos de hemorragia grave o severa y evaluar.

Retención de líquidos: Ocurrieron eventos de retención de líquidos considerados graves en un 4 % (18/449) de los pacientes tratados con Iclusig. Una instancia de edema cerebral fue mortal. Para los eventos de retención de líquidos que ocurrieron en >2 % de los pacientes (debido al tratamiento), los casos graves incluyeron: derrame pleural (7/449, 2 %), derrame pericárdico (4/449, 1 %), y edema periférico (2/449, <1 %).

En total, ocurrió retención de líquidos en un 31 % de los pacientes. Los eventos de retención de líquidos más comunes fueron edema periférico (17 %), derrame pleural (8 %), derrame pericárdico (4 %) e hinchazón periférica (3 %).

Controlar a los pacientes para detectar retención de líquidos y tratar a los pacientes según indicación médica. Interrumpir, reducir o discontinuar Iclusig según indicación médica.

Arritmias cardíacas: Ocurrieron arritmias en un 19 % (86/449) de los pacientes tratados con Iclusig, de los cuales un 7 % (33/449) fue de grado 3 o mayor. Se informó arritmia de origen ventricular en el 3 % (3/86) de todas las arritmias, en donde un caso fue de grado 3 o mayor. Ocurrieron bradiarritmias sintomáticas que provocaron la implantación de un marcapasos en un 1 % (3/449) de los pacientes tratados con Iclusig.

La fibrilación auricular fue la arritmia más común y ocurrió en un 7 % (31/449) de los pacientes, aproximadamente la mitad de los cuales fueron de grado 3 o 4. Otros eventos de arritmia de grado 3 o de grado 4 incluyeron síncope (9 pacientes; 2,0 %), taquicardia y bradicardia (2 pacientes cada uno 0,4 %) y electrocardiograma QT prolongado, aleteo auricular, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, taquicardia auricular, bloqueo auriculoventricular completo, paro cardiorrespiratorio, pérdida de conciencia, y disfunción del nódulo sinusal (1 paciente cada uno 0,2 %). Para 27 pacientes, el evento condujo a la hospitalización.

En pacientes con signos y síntomas que sugieren frecuencia cardíaca lenta (desmayo, mareo) o ritmo cardíaco rápido (dolor de pecho, palpitaciones o mareo), se debe interrumpir Iclusig y evaluar.

Mielosupresión: Se informó mielosupresión como reacción adversa en un 59 % (266/449) de los pacientes tratados con Iclusig y ocurrió mielosupresión de grado 3/4 en el 50 % (226/449) de los pacientes. La incidencia de estos eventos fue mayor en pacientes con AP-CML, BP-CML y Ph+ ALL que en los pacientes con CP-CML.

Se observó mielosupresión grave (de grado 3 o 4) al principio del tratamiento, con un tiempo de inicio promedio de 1 mes (rango <1-40 meses). Se deben obtener recuentos sanguíneos completos cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y luego mensualmente o según indicación médica, y ajustar la dosis según recomendación.

Síndrome de lisis tumoral (SLT): Dos pacientes (<1%, uno con AP-CML y uno con BP-CML) tratados con Iclusig presentaron síndrome de lisis tumoral. Ocurrió hiperuricemia en un 7 % (31/449) de los pacientes. Debido al potencial de síndrome de lisis tumoral en pacientes con enfermedad avanzada, se debe asegurar la hidratación adecuada y el tratamiento de niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con Iclusig.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): Se informaron casos posteriores a la comercialización de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR, también conocido como Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior, SERP) en pacientes tratados con Iclusig. El SLPR es un trastorno neurológico que puede presentar signos y síntomas como convulsiones, cefalea, disminución del estado de alerta, funcionamiento mental alterado, pérdida de la visión y otras perturbaciones neurológicas. A menudo, hay hipertensión y el diagnóstico se realiza con resultados de apoyo mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro. Si se diagnostica SLPR, se debe interrumpir el tratamiento con Iclusig y reanudar el tratamiento solo cuando el evento se resuelve y si el beneficio del tratamiento continuado supera el riesgo de SLPR.

Cicatrización comprometida y perforación gastrointestinal: Dado que Iclusig puede comprometer la cicatrización, interrumpir el uso de Iclusig por al menos 1 semana antes de una cirugía importante. Se produjo perforación gastrointestinal (fístula) grave en un paciente 38 días después de la colecistectomía.

Toxicidad embriofetal: Sobre la base de su mecanismo de acción y los hallazgos en estudios animales, Iclusig puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción animal, la administración oral de ponatinib a ratas preñadas durante la organogénesis causó efectos de desarrollo adversos en exposiciones menores que las exposiciones humanas en la dosis recomendada para seres humanos. Notificar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial al feto. Notificar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Iclusig y durante por lo menos 3 semanas después de la última dosis.

Reacciones adversas

Reacciones adversas más comunes: En general, las reacciones adversas más comunes no hematológicas (≥20 %) fueron dolor abdominal, erupción, estreñimiento, cefalea, piel seca, fatiga, hipertensión, fiebre, artralgia, náuseas, diarrea, lipasa aumentada, vómitos, mialgia y dolores en las extremidades. Las reacciones hematológicas adversas incluyeron trombocitopenia, anemia, neutropenia, linfopenia y leucopenia.

Interacciones medicamentosas

Inhibidores fuertes de CYP3A: Evitar el uso concomitante o reducir la dosis de ICLUSIG si no se puede evitar el uso concomitante.

Inductores fuertes de CYP3A: Evitar el uso concomitante.

Uso en poblaciones específicas

Mujeres y hombres en edad fértil: ICLUSIG puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Notificar a las mujeres que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ICLUSIG y durante por lo menos 3 semanas después de la última dosis. El ponatinib puede deteriorar la fertilidad en mujeres y no se conoce si estos efectos pueden ser reversibles. Verificar el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con ICLUSIG.

Lactancia: Notificar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con ICLUSIG y durante seis días después de la dosis final.

Información de prescripción para los EE. UU.: http://www.iclusig.com/pi

Acerca de Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited es una empresa farmacéutica a nivel mundial impulsada por Investigación y Desarrollo, que asume el compromiso de brindar una salud mejor y un futuro más próspero a sus pacientes al traducir la ciencia en medicamentos que cambian la vida. Takeda concentra sus esfuerzos de I+D en las áreas terapéuticas de oncología, gastroenterología y el sistema nervioso central, y también en las vacunas. Takeda lleva a cabo la investigación y el desarrollo tanto a nivel interno como externo para mantenerse a la vanguardia de la innovación. Los productos nuevos e innovadores, especialmente en oncología y gastroenterología, como así también nuestra presencia en los mercados emergentes, impulsan el crecimiento de Takeda. Más de 30 000 empleados de Takeda asumen el compromiso de mejorar la calidad de vida de los pacientes, trabajando en conjunto con los servicios de atención médica en más de 70 países. Para más información, visite http://www.takeda.com/news.

Para consultar más información sobre Takeda, visite su sitio web corporativo, www.takeda.com, y se encuentra disponible más información acerca de Takeda Oncology, la marca para la unidad de negocios global de oncología de Takeda Pharmaceutical Company Limited en el sitio web, www.takedaoncology.com.

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