Shionogi riferisce risultati positivi di uno studio di fase III su cefiderocol negli adulti con polmonite nosocomiale causata da agenti patogeni Gram-negativi

Shionogi & Co., Ltd. (di seguito "Shionogi") ha reso noti i risultati di APEKS-NP, uno studio clinico internazionale di fase III randomizzato e in doppio cieco per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza dell'antibiotico sperimentale cefiderocol nei pazienti con polmonite nosocomiale (PN). I risultati dello studio hanno dimostrato che cefiderocol ha raggiunto l'endpoint primario di non inferiorità rispetto al meropenem ad alte dosi nella mortalità per tutte le cause (ACM) a 14 giorni dall'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio. Cefiderocol è una cefalosporina siderofora che utilizza un meccanismo innovativo per penetrare nella membrana cellulare esterna dei patogeni Gram-negativi, inclusi i ceppi multiresistenti. I risultati dello studio clinico APEKS-NP sono stati illustrati come presentazione orale late-breaking a IDWeek™ 2019 il giorno giovedì 3 ottobre alle 14:15 (EDT) a Washington, D.C.¹

"I dati dello studio APEKS-NP forniscono prove significative sulla potenziale efficacia di cefiderocol come opzione di trattamento efficace nei pazienti ospedalizzati gravi affetti da polmonite. In questo studio, quasi il 60 percento dei pazienti era ventilato e circa nel 33% dei casi il trattamento precedente non è stato efficace", ha dichiarato il Dott. Tsutae "Den" Nagata, direttore medico di Shionogi. "Di recente sono stati introdotti diversi nuovi antibiotici per trattare alcune infezioni resistenti ai carbapenemi, che tuttavia non sono mirati a tutti i patogeni resistenti Gram-negativi. Per i medici è urgente avere a disposizione nuovi approcci terapeutici per superare i meccanismi multipli di resistenza che rendono questi ceppi così difficili da trattare".

I risultati dello studio APEKS-NP hanno dimostrato che cefiderocol ha raggiunto l'endpoint primario di non inferiorità a meropenem a dose elevata, iniettato in un lasso di tempo di 3 ore. Il giorno 14, la mortalità ACM nella popolazione ITT (Intention To Treat) modificata era rispettivamente del 12,4% per cefiderocol (18/145) e dell'11,6% per meropenem a dose elevata (17/146) (differenza: 0,8, CI 95%: –6,6; 8,2). Nella popolazione microbiologicamente valutabile secondo protocollo, la mortalità ACM era del 12,4% per cefiderocol (13/105) e del 13% (13/100) per meropenem a dose elevata (differenza: -0,3, CI 95%: −9,4, 8,7).¹

Cefiderocol ha anche raggiunto gli endpoint secondari principali dei risultati clinici e microbiologici alla visita di controllo (TOC) e della mortalità ACM al giorno 28:¹

• Risultato clinico alla visita di controllo: 64,8% cefiderocol vs 66,7% meropenem ad alta dose (differenza: –2,0, CI 95%: –12,5; 8,5)
• Eradicazione microbiologica alla visita di controllo: 47,6% cefiderocol vs 48% meropenem ad alta dose (differenza: –1,4, CI 95%: –13,5; 10,7)
• Mortalità ACM al giorno 28: 21,0% cefiderocol vs 20,5% meropenem ad alta dose (differenza: 0,5, CI 95%: –8,7; 9,8)

"La resistenza ai carbapenemi è un problema crescente a livello mondiale, con un numero sempre più elevato di infezioni dovute a ceppi resistenti alla maggior parte o a tutti gli antibiotici attualmente disponibili. I pazienti con infezioni gravi causate da agenti patogeni resistenti Gram-negativi devono affrontare difficoltà molto serie, con alti tassi di morbilità e mortalità. Questi risultati dello studio di fase III APEKS-NP, combinati con i dati del nostro studio di fase II APEKS cUTI sulle infezioni complicate delle vie urinarie, sottolineano il potenziale di cefiderocol nell'aiutare a rispondere a un'esigenza medica non soddisfatta per i pazienti colpiti da pericolose infezioni causate da patogeni Gram-negativi difficili da curare e potenzialmente letali", ha aggiunto il Dott. Nagata.

Ulteriori risultati dello studio hanno dimostrato che i tassi di guarigione clinica erano simili tra i bracci di trattamento nella popolazione ITT modificata per i principali patogeni target alla visita di controllo:

• Klebsiella pneumoniae: 64,6% (31/48) cefiderocol vs 65,9% (29/44) meropenem ad alta dose (differenza: –1,3, CI 95%: –20,8; 18,1)
• Escherichia coli: 63,2% cefiderocol (12/19) vs 59,1% (13/22) meropenem ad alta dose (differenza: 4,1, CI 95%: –25,8; 33,9)
• Pseudomonas aeruginosa: 66,7% (16/24) cefiderocol vs 70,8% meropenem ad alta dose
• (17/24) (differenza: –4,2, CI 95%: –30,4; 22,0)
• Acinetobacter baumannii: 52,2% (12/23) cefiderocol vs 58,3% (14/24) meropenem ad alta dose (differenza: –6,2, CI 95%: –34,5; 22,2)

Nello studio non sono stati osservati segnali di sicurezza imprevisti; l'incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) risultava simile nei bracci di trattamento:

• TEAE: 87,8% (130/148) cefiderocol vs 86,0% (129/150) meropenem ad alta dose (differenza: 1,8, CI 95%: –5,8; 9,5)
• TEAE correlati al farmaco: 9,5% (14/148) cefiderocol vs 11,3% (17/150) meropenem ad alta dose (differenza: –1,9, CI 95%: –8,8; 5,1)
• Eventi avversi gravi (SAE) emergenti dal trattamento: 36,5% (54/148) cefiderocol vs 30,0% (45/150) meropenem ad alta dose (differenza: 6,5, CI 95%: –4,2; 17,2)
• SAE correlati al farmaco: 2,0% (3/148) cefiderocol vs 3,3% (5/150) meropenem ad alta dose (differenza: –1,3, CI 95%: –5,0; 2,4)
• Interruzione dovuta a TEAE: 8,1% (12/148) cefiderocol vs 9,3% (14/150) meropenem ad alta dose (differenza: –1,2, CI 95%: –7,6; 5,2)
• Interruzione dovuta a TEAE correlati al farmaco: 1,4% (2/148) cefiderocol vs 1,3% (2/150) meropenem ad alta dose (differenza: 0,0, CI 95%: –2,6; 2,6)
• TEAE che hanno causato il decesso: 26,4% (39/148) cefiderocol vs 23,3% (35/150) meropenem ad alta dose (differenza: 3,0, CI 95%: –6,8; 12,8)

Informazioni sullo studio APEKS-NP

APEKS-NP (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and Stenotrophomonas maltophilia in Nosocomial Pneumonia) era uno studio internazionale multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, progettato per valutare la non inferiorità di cefiderocol nel trattamento della polmonite nosocomiale incluse HAP, VAP e HCAP causate da patogeni Gram-negativi. I pazienti sono stati randomizzati su base 1:1 per ricevere il trattamento con cefiderocol somministrato per via endovenosa, nella dose di due grammi nell'arco di tre ore a intervalli di otto ore, oppure meropenem ad alta dose somministrato per via endovenosa, nella dose di due grammi nell'arco di tre ore a intervalli di otto ore, per un periodo da 7 a 14 giorni, in ospedale. In entrambi i bracci è stato inoltre somministrato anche Linezolid per almeno cinque giorni, per la copertura da Staphylococcus aureus resistente a meticillina (MRSA) e da batteri Gram-positivi, nel gruppo trattato con cefiderocol. La sicurezza è stata studiata fino a 28 giorni dalla fine del trattamento, salvo eventi avversi gravi in corso.

Informazioni su cefiderocol, un agente antibiotico sperimentale

Cefiderocol è una cefalosporina siderofora che utilizza un meccanismo innovativo per penetrare nella membrana cellulare esterna dei patogeni Gram-negativi, compresi i ceppi multiresistenti. Ha una capacità unica di superare tutti e tre i principali meccanismi di resistenza ai carbapenemi (alterazioni dei canali porinici, inattivazione delle beta-lattamasi e sovrapproduzione della pompa di efflusso). Cefiderocol si lega al ferro ferrico e viene trasportato attivamente all'interno delle cellule batteriche attraverso la membrana esterna, per mezzo dei trasportatori di ferro batterico, che hanno la funzione di incorporare questo nutriente essenziale per i batteri.² Cefiderocol può anche penetrare nelle cellule per diffusione passiva, attraverso i canali porinici ed è stabile rispetto a tutte le classi conosciute di beta-lattamasi, comprese le metallo-beta-lattamasi e le serina-beta-lattamasi.³ Questi meccanismi consentono a cefiderocol di raggiungere alte concentrazioni nello spazio periplasmatico e qui di legarsi ai recettori, inibendo la sintesi della parete cellulare nelle cellule batteriche.⁴ I dati di studi internazionali di sorveglianza su cefiderocol ne hanno dimostrato la potente attività in vitro su un ampio spettro di patogeni Gram-negativi, inclusi Acinetobacter baumannii (A. baumannii), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), enterobatteriacee e Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia) resistenti ai carbapenemi.⁵ Cefiderocol presenta una scarsa attività in vitro sui batteri Gram-positivi o anaerobici. Non è noto il significato clinico dei dati in vitro.

Shionogi ha depositato una richiesta per l'autorizzazione di un nuovo farmaco (NDA) alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Cefiderocol ha ottenuto dalla FDA la designazione di "Prodotto qualificato per malattie infettive" (QIDP), con validità a partire dal 14 novembre 2019, in conformità al Prescription Drug User-Fee Act (PDUFA). Shionogi inoltre ha depositato una richiesta di autorizzazione per l'immissione in commercio relativa a cefiderocol all'Agenzia europea per i medicinali, accettata nel mese di marzo 2019.⁶

Informazioni sulle infezioni Gram-negative

La crescente resistenza di molte infezioni alle terapie attualmente utilizzate, causate da batteri Gram-negativi tra cui enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi e specie non fermentanti, come P. aeruginosa, A. baumannii e S. maltophilia, dimostra l'esigenza critica di nuove terapie efficaci.^{5, 7-10} Vi è un numero sempre più elevato di agenti patogeni Gram-negativi resistenti a più antibiotici, difficili da trattare e che causano alti tassi di mortalità.¹¹ Negli Stati Uniti almeno due milioni di persone sono infette da batteri resistenti agli antibiotici, e sono almeno 23.000 i decessi causati da tale resistenza ogni anno.¹² In Europa circa 25.000 pazienti muoiono a seguito di infezioni causate dai batteri multiresistenti menzionati.¹³ L'Organizzazione mondiale della sanità e i centri per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno identificato ceppi resistenti ai carbapenemi di enterobatteriacee, P. aeruginosa, e A. baumannii come le principali priorità nella ricerca e sviluppo di nuovi antibiotici.^7,12

Informazioni su Shionogi

Shionogi & Co., Ltd. è una grande azienda farmaceutica giapponese orientata alla ricerca impegnata nell'offerta di benefici ai pazienti, in base alla sua filosofia aziendale che consiste nel "fornire le migliori medicine possibili per proteggere la salute e il benessere dei pazienti che serviamo". La società attualmente commercializza prodotti in diverse aree terapeutiche tra cui antinfettivi, antidolorifici, farmaci cardiovascolari e gastroenterici. La nostra pipeline è specializzata nelle aree delle malattie infettive, del dolore, del sistema nervoso centrale e dell'oncologia. Per ulteriori informazioni su Shionogi & Co., Ltd. visitare http://www.shionogi.co.jp/en/. Shionogi B.V. è la filiale europea di Shionogi & Co., Ltd. con sede ad Amsterdam, Paesi Bassi. Per ulteriori informazioni su Shionogi B.V. visitare il sito https://www.shionogi.eu/.

Dichiarazioni a carattere previsionale

Questo annuncio contiene dichiarazioni a carattere previsionale basate su aspettative alla luce delle informazioni attualmente disponibili e di ipotesi soggette a rischi e incertezze che potrebbero comportare una differenza materiale tra i risultati effettivi e tali dichiarazioni. I rischi e le incertezze comprendono condizioni economiche generali nazionali e internazionali, come le condizioni generali dell'industria e del mercato, le variazioni del tasso di interesse e del tasso di cambio. Tali rischi e incertezze si applicano in particolare alle dichiarazioni a carattere previsionale relative al prodotto. I rischi e le incertezze relative al prodotto includono, ma non a titolo esaustivo: il completamento e l'interruzione degli studi clinici; l'ottenimento delle autorizzazioni normative; problemi e dubbi sulla sicurezza e l'efficacia del prodotto; progressi tecnologici; risultati sfavorevoli di importanti dispute legali; riforme sanitarie e modifiche a leggi e regolamenti nazionali e internazionali. Inoltre, relativamente ai prodotti esistenti vi sono rischi di produzione e commercializzazione che includono, ma non a titolo esaustivo, la mancata realizzazione di capacità produttiva per rispondere alla domanda, la non disponibilità di materie prime e il lancio di prodotti concorrenti. La società non riconosce alcuna intenzione od obbligo di aggiornare o modificare alcuna dichiarazione a carattere previsionale a seguito di nuove informazioni, eventi futuri o altro.

NP-EU-FDC-0086 - Ottobre 2019

Riferimenti

1. Wunderink R, et al. LB4 - Efficacy and Safety of Cefiderocol versus High-Dose Meropenem in Patients with Nosocomial Pneumonia – Results of a Phase 3 Randomized, Multicenter, Double-Blind, Non-Inferiority Study. Presentato all'ID Week 2019

2. Ito A, Nishikawa T, Matsumoto S, et al. Siderophore Cephalosporin Cefiderocol Utilizes Ferric Iron Transporter Systems for Antibacterial Activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(12):7396−7401.

3. Ito-Horiyama T, Ishii Y, Ito A, et al. Stability of Novel Siderophore Cephalosporin S-649266 against Clinically Relevant Carbapenemases. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(7):4384−4386.

4. Tillotson GS. Trojan Horse Antibiotics—A Novel Way to Circumvent Gram-Negative Bacterial Resistance? Infectious Diseases: Research and Treatment. 2016;9:45−52. doi:10.4137/IDRT.S31567

5. Hackel M, Tsuji M, Yamano Y, et al. In Vitro Activity of the Siderophore Cephalosporin, Cefiderocol, Against a Recent Collection of Clinically Relevant Gram-Negative Bacilli from North America and Europe, Including Carbapenem Non-Susceptible Isolates: The SIDERO-WT-2014 Study. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(9):e00093−17. doi.org/10.1128/AAC.00093-17.

6. Shionogi & Co, Ltd. Shionogi announces submission of cefiderocol marketing authorisation application. April 1, 2019. Tratto da http://www.shionogi.co.jp/en/company/news/2019/pmrltj000000418y-att/e_190401_2.pdf

7. World Health Organization. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. February 27, 2017. Tratto da https://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-antibiotic-resistant-bacteria/en/

8. Diene SM, Rolain JM. Carbapenemase genes and genetic platforms in gram-negative bacilli: Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter species. Clin Microbiol Infect 2014; 20:831−38.

9. Livermore DM. Current epidemiology and growing resistance of gram-negative pathogens. Korean J Intern Med 2012; 27:128−42.

10. Brooke JS. Stenotrophomonas maltophilia: an emerging global opportunistic pathogen. Clin Microbiol Rev 2012; 25:2−41.

11. Tangden T, Giske CG. Global dissemination of extensively drug-resistant carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and infection control. J Intern Med 2015; 277:501−12.T.

12. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic Resistance Threats in the United States 2013. Tratto da https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf

13. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Technical Report: the bacterial challenge: time to react. 2009. Tratto da https://www.ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_Time_to_React.pdf

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