The Lancet Respiratory Medicine pubblica un articolo rivisto da esperti del ramo e il commento di un esperto indipendente sui risultati positivi dello studio di fase 3 su lenzilumab

Humanigen, Inc. (Nasdaq: HGEN) (“Humanigen”), azienda biofarmaceutica di fase clinica che si dedica alla prevenzione e trattamento dell’iperrisposta immunitaria chiamata “tempesta citochinica”, con il suo principale candidato farmaceutico, lenzilumab, oggi ha annunciato che The Lancet Respiratory Medicine (“Lancet”), fonte di conoscenze cliniche, di sanità pubblica e sanità globale affidabile a livello internazionale e sottoposta al vaglio di esperti, ha pubblicato i risultati positivi dello studio clinico LIVE-AIR controllato, randomizzato, di fase 3 condotto da Humanigen con lenzilumab su pazienti affetti da COVID-19 ricoverati, nonché un commento di un esperto indipendente. L’articolo di Lancet conclude che “LIVE-AIR ha evidenziato che il trattamento con lenzilumab dei pazienti ricoverati affetti da COVID-19 può migliorare la probabilità di sopravvivenza senza necessità di ventilazione meccanica, con un profilo di sicurezza simile a quello di un placebo.”²

“La pubblicazione dei risultati di LIVE-AIR in questa rivista medica soggetta a valutazione di esperti è un traguardo importante. Il nostro obiettivo era dimostrare che lenzilumab, terapia neutra rispetto alle varianti, poteva affrontare gli aspetti irrisolti del trattamento dei pazienti affetti da COVID-19, riducendo la mortalità o la ventilazione meccanica. I risultati descrivono l’impatto positivo di lenzilumab sul miglioramento della sopravvivenza senza necessità di ventilazione meccanica invasiva sui pazienti COVID-19 ricoverati”, ha dichiarato Cameron Durrant, presidente e CEO di Humanigen. “Come specifica l’articolo, ‘Il 60% dei pazienti LIVE-AIR era esposto ad aria ambiente o sottoposto ad ossigeno a basso flusso. ... (aumentando) la possibilità che lenzilumab divenisse candidato all’uso prima dell’ammissione in unità di rianimazione e della progressione di insufficienza respiratoria richiedente ossigeno ad alto flusso e ventilazione non invasiva o invasiva’.”²

“Questo studio del trattamento per prevenire la risposta immunitaria iperinfiammatoria che si presenta in alcuni pazienti colpiti da SARS-CoV-2 è importante”, ha affermato il dr. Zelalem Temesgen, ricercatore di patologia infettiva e sperimentatore principale di Mayo Clinic. “C’è un grande bisogno di altre terapie per pazienti da poco ricoverati prima dell’insufficienza respiratoria, per ridurre la mortalità o la ventilazione meccanica.”

Lenzilumab non è autorizzato né approvato in alcun Paese.

“Uno dei componenti chiave della risposta iperinfiammatoria nociva in COVID-19 è il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF). ... eccessiva produzione di GM-CSF può contribuire alla risposta immunitaria alterata nel COVID-19 grave, in cui, a monte di IL-1 e IL-6, le cellule T attivate attaccano i neutrofili e i macrofagi. Gli agenti che interferiscono con le sue azioni hanno verosimilmente elevati benefici, non solo in relazione a COVID-19, ma anche in altre condizioni infiammatorie acute,”¹ nota il commento.

L’articolo di Lancet nota le differenze nei livelli di CRP per i pazienti LIVE-AIR confrontati con quelli delle sperimentazioni cliniche per un altro immunomodulatore e suggerisce che tali “scoperte possono indicare il potenziale terapeutico del prendere di mira una singola citochina a monte in una fase precoce del processo patologico, guidati dal CRP di riferimento. ...Lo studio contribuisce all’emergente corpo di evidenza su come le concentrazioni di CRP si relazionano con la patogenesi del COVID-19 e con il paziente e la scelta del trattamento.”² In relazione al valore dell’approccio alla cura dei pazienti COVID-19 guidato dal CRP, il commento nota che “un approfondimento dello studio dell’approccio guidato da CRP, possibilmente mirato ai pazienti con minori concentrazioni di CRP, nelle fasi iniziali della malattia,... sarebbe da prendere in considerazione.”¹

Per i pazienti ricoverati “ora sappiamo che mirare alla risposta alterata dell’ospite è di maggior valore che mirare al virus.”¹ L’alto livello d’incertezza e preoccupazione che circonda l’emergenza della variante Omicron mette in evidenza il continuo bisogno di terapie neutre rispetto alle varianti.

Informazioni su LIVE-AIR, lo studio di Fase 3 su lenzilumab

Trattasi di uno studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico incentrato sul trattamento e sulla prevenzione di esiti gravi e potenzialmente fatali in pazienti con polmonite da COVID-19 in regime di ricovero. L’obiettivo primario consisteva nel determinare se lenzilumab, in combinazione con altre terapie, includenti desametasone (o altri steroidi) e/o remdesivir, fosse in grado di prevenire o alleviare la cosiddetta “tempesta citochinica” immuno-mediata e migliorare la sopravvivenza senza ventilazione (survival without ventilation, SWOV), cui ci si riferisce anche con l’espressione ‘sopravvivenza senza ventilatore’. La SWOV, un endpoint composito del tempo intercorso fino al decesso e del tempo intercorso fino alla ventilazione meccanica invasiva (invasive mechanical ventilatiom, IMV), è un importante endpoint clinico che misura non solo la mortalità, ma anche la morbilità associata alla ventilazione meccanica. Al 94% circa dei pazienti è stato somministrato desametasone (o altri steroidi), al 72% remdesivir e al 69% entrambi.

Allo studio LIVE-AIR sono stati iscritti 520 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni presso 29 centri diversi negli Stati Uniti e in Brasile che esibivano una saturazione di ossigeno nel sangue (SpO2) pari o inferiore al 94%, o che richiedevano la somministrazione di ossigeno supplementare a basso flusso o la supplementazione di ossigeno ad alto flusso o la ventilazione non invasiva a pressione positiva e che sono stati ricoverati in ospedale ma non richiedevano la ventilazione meccanica invasiva. Terminata la fase di arruolamento, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere tre infusioni di lenzilumab o placebo, ove le infusioni sono state somministrate nell’arco di 24 ore osservando un intervallo di otto ore tra ciascuna infusione. Lo studio LIVE-AIR ha raggiunto il proprio endpoint primario di sopravvivenza senza ventilazione misurata fino al giorno 28 dalla somministrazione della terapia (RR: 1,54; 95% IC: 1,02-2,32, p = 0,040).

Informazioni su lenzilumab

Lenzilumab è il primo anticorpo brevettato di una nuova classe di anticorpi monoclonali umanizzati (Humaneered®) che si è dimostrato in grado di neutralizzare il GM-CSF, una citochina che svolge un ruolo fondamentale nella cascata iper-infiammatoria, anche chiamata sindrome da rilascio di citochine o tempesta citochinica, associata al COVID-19 e altre indicazioni. Lenzilumab si lega al GM-CSF neutralizzandolo, con conseguente miglioramento degli esiti per i pazienti ricoverati affetti da COVID-19. Humanigen ritiene che la sua neutralizzazione del GM-CSF possa attenuare la cascata iper-infiammatoria nota come sindrome da rilascio di citochine comunemente associata alla terapia a base di cellule T del recettore chimerico dell’antigene (chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T) e alla malattia acuta del trapianto contro l’ospite (acute Graft versus Host Disease, aGvHD).

Per quanto concerne la terapia CAR-T, lenzilumab ha raggiunto l’endpoint primario prestabilito alla dose raccomandata in uno studio di Fase 1b su Yescarta®, in cui il tasso di risposta globale è risultato pari al 100% e in cui in nessun paziente si è osservata grave sindrome da rilascio di citochine o grave neurotossicità. Alla luce dei suddetti risultati, Humanigen intende valutare lenzilumab nell’ambito di uno studio di Fase 2 randomizzato, multicentrico e potenzialmente a fini registrativi per stabilirne l’efficacia e la sicurezza laddove somministrato in combinazione con altre terapie a base di CAR-T dirette verso l’antigene CD19 attualmente disponibili in commercio per il trattamento del linfoma non Hodgkin. Lenzilumab sarà inoltre valutato per stabilirne l’efficacia nel prevenire e/o trattare l’aGvHD in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

È inoltre in corso uno studio su lenzilumab per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia mielomonocitica cronica (chronic myelomonocytic leukemia, CMML) che esibiscono mutazioni del percorso RAS. Il suddetto studio attingerà ai risultati di una sperimentazione di Fase 1 condotta da Humanigen che hanno dimostrato che le mutazioni RAS sono associate a caratteristiche iper-proliferative che potrebbero essere sensibili alla neutralizzazione del GM-CSF.

Informazioni su Humanigen

Humanigen, Inc. (Nasdaq: HGEN) (“Humanigen”) è un’azienda biofarmaceutica operante nella fase clinica focalizzata sulla prevenzione e il trattamento dell’iper-risposta immunitaria denominata “tempesta citochinica.” Lenzilumab è il primo di una nuova classe di anticorpi che si lega al fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) neutralizzandolo. I risultati derivati da modelli preclinici indicano che il GM-CSF è un regolatore a monte della produzione di numerose citochine e chemochine infiammatorie coinvolte nella tempesta citochinica. Da alcune ricerche condotte agli inizi della pandemia di COVID-19 è emersa una correlazione diretta tra un livello elevato di cellule T secernenti il GM-CSF e malattia grave e probabilità elevate di ricovero nel reparto di terapia intensiva. Lo studio LIVE-AIR di Fase 3 di Humanigen indica che la somministrazione tempestiva di lenzilumab può prevenire le conseguenze di una tempesta citochinica conclamata nei pazienti con COVID-19 in regime di ricovero. Humanigen ha sottoposto lenzilumab a revisione ciclica dell’ente del Regno Unito preposto al controllo dei farmaci e dei prodotti sanitari (Medicines and Health Regulatory Agency) ai fini del rilascio dell’autorizzazione alla commercializzazione. Humanigen sta sviluppando lenzilumab come terapia per il trattamento della tempesta citochinica associata alle terapie cellulari CAR-T dirette contro l’antigene CD19 per il trattamento del COVID-19 e sta esplorando, inoltre, l’efficacia di lenzilumab in altre patologie flogistiche come la malattia acuta del trapianto contro l’ospite (acute Graft versus Host Disease, aGvHD) in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, nell’asma eosinofilia e nell’artrite reumatoide. Per ulteriori informazioni visitate www.humanigen.com o seguite Humanigen su LinkedIn, Twitter e Facebook.

Dichiarazioni previsionali

Tutte le dichiarazioni, eccezione fatta per quelle che si riferiscono a fatti storici, contenute nel presente comunicato stampa costituiscono dichiarazioni previsionali. Le dichiarazioni previsionali rispecchiano le attuali conoscenze, supposizioni, opinioni e aspettative dei vertici aziendali in merito a prestazioni o eventi futuri. Sebbene i vertici aziendali ritengano che le aspettative descritte in tali dichiarazioni siano ragionevoli, la correttezza di tali aspettative non può essere garantita ed è pertanto opportuno tenere in debita considerazione il fatto che gli eventi o i risultati effettivi potrebbero discostarsi in maniera sostanziale da quelli descritti nelle dichiarazioni previsionali. Parole come “sarà”, “prevede”, “intende”, “piano”, “potenziale”, “possibile”, “obbiettivi”, “accelerare”, “continuare” ed espressioni simili identificano gli enunciati di previsione, tra cui, senza limitazione, dichiarazioni concernenti: I pareri di Humanigen riguardo ai potenziali benefici di lenzilumab nella cura dei pazienti di COVID-19 ricoverati; le sue opinioni sul potenziale di lenzilumab quale agente che migliora la sopravvivenza dei pazienti, se usato prima del ricovero in terapia intensiva e rallenta la progressione dell’insufficienza respiratoria; enunciati sul potenziale terapeutico di mirare a una singola citochina a monte precocemente nel processo patologico del COVID-19; i suoi sforzi di richiedere e ricevere l’autorizzazione condizionale alla commercializzazione per lenzilumab nel COVID-19 nel Regno Unito e altri territori; e i suoi altri progetti d’iniziare sperimentazioni cliniche pianificate o di parteciparvi e altri candidati nel suo portafoglio di farmaci in sviluppo come terapie con altre indicazioni anti-flogistiche e d’immuno-oncologia.

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Bibliografia

1. Leavis, H. et al. (2021). Commento: Stimulating severe COVID-19: the potential role of GM-CSF antagonism. The Lancet Respiratory Medicine. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00539-7
2. Temesgen, Z. et al. (2021). Lenzilumab in hospitalised patients with COVID-19 pneumonia (LIVE-AIR): a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00494-X

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