Presentati a MSParis2017, 7° Congresso ECTRIMS – ACTRIMS, i risultati sull'efficacia e la sicurezza del secondo Studio clinico di Fase III (RADIANCE® parte B) su ozanimod orale nella sclerosi multipla recidivante.

Dimostrata la superiorità di ozanimod rispetto a interferone beta-1a (Avonex®) nella riduzione del tasso annuale di recidive e di lesioni cerebrali MRI a due anni Incidenza di eventi avversi e di eventi avversi gravi simili ad Avonex® Profilo di sicurezza e tollerabilità in linea con i precedenti studi di Fase II e III Tempistica delle registrazioni globali, che saranno avviate entro la fine del 2017, in linea con le previsioni
SUMMIT, N.J., (informazione.it - comunicati stampa - salute e benessere)

Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) ha annunciato i risultati dettagliati dello Studio clinico di Fase III RADIANCE® parte B sull’efficacia e la sicurezza di ozanimod, nuovo modulatore selettivo orale del recettore della sfingosina 1-fosfato 1 (S1PR1) e 5 (S1PR5), rispetto a un trattamento di prima linea, Avonex® (interferone beta-1a) (IFN), in pazienti con sclerosi multipla recidivante (RMS). I risultati sono stati presentati a MSParis2017, 7° Congresso congiunto ECTRIMS-ACTRIMS, che si è svolto a Parigi dal 25 al 28 ottobre 2017.

"Come medici siamo consapevoli della necessità di nuove opzioni terapeutiche efficaci e sicure per il trattamento precoce della sclerosi multipla recidivante", ha dichiarato il Dr. Bruce Cree, Professore associato di neurologia clinica presso lo University of California San Francisco Weill Institute for Neurosciences e autore dell'abstract. "In base a questi dati, ozanimod presenta il potenziale per fornire ai pazienti con RMS e ai medici una nuova opzione orale per il trattamento di questa malattia debilitante".

Lo studio RADIANCE® parte B ha valutato due dosaggi (1 mg e 0,5 mg) di ozanimod orale, rispetto a IFN, in 1.320 pazienti con RMS di 21 Paesi trattati per due anni. È stata dimostrata una significativa riduzione del tasso annuale di recidive (ARR) per ozanimod 1 mg (ARR=0,17, p<0,0001) e per ozanimod 0,5 mg (ARR=0,22, p=0,0167) rispetto a IFN (ARR=0,28) in due anni di trattamento.

Inoltre, i dosaggi di ozanimod 1 mg (42%, p<0,0001) e 0,5 mg (34%, p=0,0001) hanno dimostrato una riduzione significativa nella comparsa o nell'aggravamento di lesioni T2 rispetto a IFN. Ozanimod 1 mg (53%, p=0,0006) e ozanimod 0,5 mg (47%, p=0,0030) hanno infine dimostrato una significativa riduzione nelle lesioni MRI con gadolinio come mezzo di contrasto rispetto a IFN.

Nello Studio clinico RADIANCE® parte B è stata osservata una riduzione della perdita di volume cerebrale, dato associata al progresso della SM, per entrambi i dosaggi di ozanimod rispetto a IFN. La perdita complessiva di volume cerebrale si è ridotta del 27% con il dosaggio da 1 mg di ozanimod (variazione percentuale mediana a 2 anni rispetto al basale: -0,69, p<0,0001 significativo a livello nominale) e del 25% nel gruppo trattato con dosaggio da 0,5 mg (-0,71, p<0,0001 significativo a livello nominale) rispetto a IFN (-0,94) a due anni.

In un'analisi aggregata programmata degli studi clinici SUNBEAM® e RADIANCE® parte B, ozanimod non ha raggiunto la significatività statistica rispetto a IFN nel periodo precedente ai 3 mesi di progressione confermata della disabilità. In tutti i gruppi trattati è stata osservata una frequenza molto bassa di progressione della disabilità. Sui 2.659 pazienti valutati, il numero di pazienti con progressione confermata della malattia a 3 mesi alla fine dello studio clinico era pari a 67 (7,6%) nel gruppo trattato con ozanimod 1 mg e a 58 (6,5%) nel gruppo trattato con ozanimod 0,5 mg rispetto a 69 (7,8%) nel gruppo IFN. Nello studio RADIANCE®parte B, il numero di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesi alla fine dello studio era pari a 54 (12,5%) nel gruppo trattato con ozanimod 1 mg e pari a 41 (9,3%) nel gruppo trattato con ozanimod 0,5 mg, rispetto ai 50 (11,3%) nel gruppo IFN.

Gli eventi avversi (EA) a seguito del trattamento sono stati riportati dal 75% dei pazienti trattati con ozanimod 1 mg, dal 74% con ozanimod 0,5 mg e dall'83% del gruppo IFN. La maggior parte degli EA è stata di lieve entità; i più comuni in tutti i gruppi trattati sono stati rinofaringite, cefalea, aumento di alanina aminotransferasi, malattie di tipo influenzale, ipertensione, gamma-glutamil transferasi, faringiti e infezioni delle vie urinarie. Gli EA relativi all'aumento di alanina aminotransferasi sono stati infrequenti, transitori e generalmente si sono risolti senza sospensione del farmaco sperimentale. L'incidenza globale degli EA gravi è stata simile nei bracci di trattamento (ozanimod 1 mg, 6,5%; ozanimod 0,5 mg, 7,1%; IFN 6,4%). La percentuale dei pazienti che hanno sospeso il farmaco sperimentale a causa di eventi avversi è stata del 3,0% per ozanimod 1 mg, del 3,2% per ozanimod 0,5 mg e del 4,1% per IFN.

Non sono stati riportati blocchi atrio-ventricolari di secondo grado o superiore. Gli eventi avversi gravi di tipo cardiaco sono stati dello 0,0% per ozanimod 1 mg, 0,7% per ozanimod 0,5 mg e 0,5% per IFN. La percentuale delle infezioni è stata simile nei bracci di trattamento, con casi di infezioni gravi infrequenti e in percentuali simili, senza gravi infezioni opportunistiche.

Il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità è risultato coerente con i risultati dello Studio clinico di Fase II RADIANCE® parte A e dello Studio clinico di Fase III SUNBEAM® sulla RMS precedentemente riferiti.

"Alla luce della totalità dei dati disponibili per ozanimod, riteniamo che il suo profilo rischi-benefici lo supporti come nuova e potenziale opzione terapeutica orale. Prevediamo di depositare le domande per ottenere le approvazioni regolatorie negli Stati Uniti entro la fine del 2017 e nella UE nel primo semestre del 2018", è stato il commento di Terrie Curran, Presidente Inflammation and Immunology di Celgene.

Informazioni su RADIANCE®

RADIANCE® parte B è uno studio clinico pivotale di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double dummy, controllato verso principio attivo e finalizzato a valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di due dosi di ozanimod orale (1 mg e 0,5 mg) rispetto al trattamento intramuscolare settimanale con interferone beta-1a (Avonex®) della durata di 24 mesi. Allo studio hanno preso parte 1.320 pazienti RMS in 147 centri di 21 paesi.

L'endpoint primario dello studio clinico è stato l'ARR nell'arco di 24 mesi. Gli endpoint secondari MRI sono stati il numero di nuove o più estese lesioni cerebrali MRI pesate in T2 iperintense nell'arco di 24 mesi, il numero di lesioni captanti il gadolinio al mese 24 e il cambiamento nella percentuale di volume cerebrale rispetto al basale al mese 24.

Un'analisi del tempo alla comparsa della progressione della disabilità confermata a 3 mesi è stata pre-specificata utilizzando dati raccolti da entrambi gli Studi clinici di Fase III SUNBEAM® e RADIANCE® Parte B.

Informazioni su SUNBEAM®

SUNBEAM® è uno studio clinico pivotale di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double dummy, controllato verso principio attivo e finalizzato a valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di due dosi di ozanimod orale (1 mg e 0,5 mg) rispetto al trattamento intramuscolare settimanale con interferone beta-1a (Avonex®) della durata di 12 mesi. Lo studio ha coinvolto 1.346 pazienti con RMS di 152 siti in 20 Paesi.

L'endpoint primario dello studio è stato l’ARR durante il periodo di trattamento. Gli endpoint secondari MRI sono stati il numero di nuove o più estese lesioni cerebrali MRI pesate in T2 iperintense più di 12 mesi e il numero di lesioni captanti il gadolinio MRI del cervello al mese 12 e il cambiamento di percentuale di volume cerebrale al mese 12 rispetto al basale.

Un'analisi del tempo alla comparsa della progressione confermata della disabilità a 3 mesi è stata prespecificata utilizzando i dati aggregati da entrambi gli Studi clinici di Fase III SUNBEAM® e RADIANCE® Parte B.

Informazioni su ozanimod

Ozanimod è un nuovo modulatore selettivo del recettore della sfingosina 1-fosfato 1 (S1PR1) e 5 (S1PR5) attivo per via orale, in fase di sviluppo per indicazioni immuno-infiammatorie, tra cui sclerosi multipla recidivante, colite ulcerosa e morbo di Crohn. Attraverso il legame selettivo con i recettori S1PR1 si ritiene di poter inibire la migrazione verso i siti di infiammazione di un sotto insieme specifico di linfociti. Il risultato è una riduzione dei linfociti T e B circolanti che determina attività anti-infiammatoria. È importante sottolineare che la sorveglianza immunitaria è preservata.

Attraverso il legame selettivo con i recettori S1PR5 si reputa di poter attivare cellule specifiche all'interno del sistema nervoso centrale. Questo ha il potenziale di migliorare la rimielinizzazione e prevenire i difetti sinaptici. In ultima analisi, i danni neurologici possono essere prevenuti.

Ozanimod è un composto sperimentale il cui utilizzo non è approvato in nessun Paese.

Informazioni sulla sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è una malattia in cui il sistema immunitario attacca la guaina mielinica protettiva che ricopre i nervi. Il danno alla mielina disturba la comunicazione tra il cervello e il resto dell'organismo. Alla fine, i nervi stessi possono deteriorarsi, un processo che attualmente è irreversibile. I segni e sintomi variano notevolmente, secondo il tipo di danno e i nervi interessati. Alcune persone che vivono con la SM possono perdere la capacità di camminare in modo indipendente, mentre altre provano lunghi periodi di remissione, durante i quali non sviluppano nuovi sintomi. La sclerosi multipla interessa circa 400.000 persone negli USA e circa 2,5 milioni di persone nel mondo.

La sclerosi multipla recidivante (RMS) è caratterizzata da attacchi chiaramente definiti di peggioramento della funzione neurologica. Questi attacchi, spesso chiamati recidive o riacutizzazioni sono seguiti da periodi di guarigione parziale o completa (remissione), durante i quali i sintomi migliorano parzialmente o completamente senza apparente progressione della malattia. La RMS è il corso più comune della malattia al momento della diagnosi. All'incirca l'85% dei pazienti riceve una diagnosi iniziale di RMS, paragonata al 10-15% di diagnosi di forme progressive della malattia.

Informazioni su Celgene

Celgene Corporation, con sede a Summit, New Jersey, è una società farmaceutica integrata globale impegnata principalmente nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie innovative per il trattamento delle neoplasie e delle patologie infiammatorie attraverso soluzioni di prossima generazione in ambiti quali l'omeostasi delle proteine, l'immuno-oncologia, l'epigenetica, l'immunologia e la neuro-infiammazione. Per ulteriori informazioni visitare il sito www.celgene.com e segui Celgene sui social media: @Celgene, Pinterest, LinkedIn, Facebook e YouTube.

Dichiarazioni previsionali

Questo comunicato stampa contiene dichiarazioni previsionali, che sono generalmente dichiarazioni che non sono fatti storici. Le dichiarazioni previsionali possono essere identificate con le parole “si aspetta”, “anticipa”, “ritiene”, “intende”, “stima”,” piani”, “previsione” ed espressioni simili. Le dichiarazioni previsionali sono basate sulle attuali piani, stime, ipotesi e proiezioni dell'amministrazione e sono valide solo alla data in cui sono fatti. Non ci assumiamo alcun obbligo di aggiornare qualsiasi dichiarazione previsionale, alla luce di nuove informazioni o eventi futuri, ad eccezione di quanto diversamente previsto dalla legge. Le dichiarazioni previsionali comportano rischi e incertezze, molti dei quali sono difficili da prevedere e in genere esulano dal nostro controllo. I risultati effettivi possono differire materialmente da quelli previsti dalla dichiarazioni previsionali come risultato di impatto di una serie di fattori, molti dei quali sono discussi più in dettaglio nella Relazione Annuale sul Modulo 10-K e altri rapporti della società depositati presso la Securities and Exchange Commission.

Gli hyperlink sono forniti per comodità e unicamente a scopo informativo. Celgene non si assume alcuna responsabilità per la sicurezza o il contenuto di siti web esterni.

Il testo originale del presente annuncio, redatto nella lingua di partenza, è la versione ufficiale che fa fede. Le traduzioni sono offerte unicamente per comodità del lettore e devono rinviare al testo in lingua originale, che è l'unico giuridicamente valido.


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Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) ha annunciato i risultati dettagliati dello Studio clinico di Fase III RADIANCE® parte B sull’efficacia e la sicurezza di ozanimod, nuovo modulatore selettivo orale del recettore della sfingosina 1-fosfato 1 (S1PR1) e 5 (S1PR5), rispetto a un trattamento di prima linea, Avonex® (interferone beta-1a) (IFN), in pazienti con sclerosi multipla recidivante (RMS). I risultati sono stati presentati a MSParis2017, 7° Congresso congiunto ECTRIMS-ACTRIMS, che si è svolto a Parigi dal 25 al 28 ottobre 2017.

"Come medici siamo consapevoli della necessità di nuove opzioni terapeutiche efficaci e sicure per il trattamento precoce della sclerosi multipla recidivante", ha dichiarato il Dr. Bruce Cree, Professore associato di neurologia clinica presso lo University of California San Francisco Weill Institute for Neurosciences e autore dell'abstract. "In base a questi dati, ozanimod presenta il potenziale per fornire ai pazienti con RMS e ai medici una nuova opzione orale per il trattamento di questa malattia debilitante".

Lo studio RADIANCE® parte B ha valutato due dosaggi (1 mg e 0,5 mg) di ozanimod orale, rispetto a IFN, in 1.320 pazienti con RMS di 21 Paesi trattati per due anni. È stata dimostrata una significativa riduzione del tasso annuale di recidive (ARR) per ozanimod 1 mg (ARR=0,17, p<0,0001) e per ozanimod 0,5 mg (ARR=0,22, p=0,0167) rispetto a IFN (ARR=0,28) in due anni di trattamento.

Inoltre, i dosaggi di ozanimod 1 mg (42%, p<0,0001) e 0,5 mg (34%, p=0,0001) hanno dimostrato una riduzione significativa nella comparsa o nell'aggravamento di lesioni T2 rispetto a IFN. Ozanimod 1 mg (53%, p=0,0006) e ozanimod 0,5 mg (47%, p=0,0030) hanno infine dimostrato una significativa riduzione nelle lesioni MRI con gadolinio come mezzo di contrasto rispetto a IFN.

Nello Studio clinico RADIANCE® parte B è stata osservata una riduzione della perdita di volume cerebrale, dato associata al progresso della SM, per entrambi i dosaggi di ozanimod rispetto a IFN. La perdita complessiva di volume cerebrale si è ridotta del 27% con il dosaggio da 1 mg di ozanimod (variazione percentuale mediana a 2 anni rispetto al basale: -0,69, p<0,0001 significativo a livello nominale) e del 25% nel gruppo trattato con dosaggio da 0,5 mg (-0,71, p<0,0001 significativo a livello nominale) rispetto a IFN (-0,94) a due anni.

In un'analisi aggregata programmata degli studi clinici SUNBEAM® e RADIANCE® parte B, ozanimod non ha raggiunto la significatività statistica rispetto a IFN nel periodo precedente ai 3 mesi di progressione confermata della disabilità. In tutti i gruppi trattati è stata osservata una frequenza molto bassa di progressione della disabilità. Sui 2.659 pazienti valutati, il numero di pazienti con progressione confermata della malattia a 3 mesi alla fine dello studio clinico era pari a 67 (7,6%) nel gruppo trattato con ozanimod 1 mg e a 58 (6,5%) nel gruppo trattato con ozanimod 0,5 mg rispetto a 69 (7,8%) nel gruppo IFN. Nello studio RADIANCE®parte B, il numero di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesi alla fine dello studio era pari a 54 (12,5%) nel gruppo trattato con ozanimod 1 mg e pari a 41 (9,3%) nel gruppo trattato con ozanimod 0,5 mg, rispetto ai 50 (11,3%) nel gruppo IFN.

Gli eventi avversi (EA) a seguito del trattamento sono stati riportati dal 75% dei pazienti trattati con ozanimod 1 mg, dal 74% con ozanimod 0,5 mg e dall'83% del gruppo IFN. La maggior parte degli EA è stata di lieve entità; i più comuni in tutti i gruppi trattati sono stati rinofaringite, cefalea, aumento di alanina aminotransferasi, malattie di tipo influenzale, ipertensione, gamma-glutamil transferasi, faringiti e infezioni delle vie urinarie. Gli EA relativi all'aumento di alanina aminotransferasi sono stati infrequenti, transitori e generalmente si sono risolti senza sospensione del farmaco sperimentale. L'incidenza globale degli EA gravi è stata simile nei bracci di trattamento (ozanimod 1 mg, 6,5%; ozanimod 0,5 mg, 7,1%; IFN 6,4%). La percentuale dei pazienti che hanno sospeso il farmaco sperimentale a causa di eventi avversi è stata del 3,0% per ozanimod 1 mg, del 3,2% per ozanimod 0,5 mg e del 4,1% per IFN.

Non sono stati riportati blocchi atrio-ventricolari di secondo grado o superiore. Gli eventi avversi gravi di tipo cardiaco sono stati dello 0,0% per ozanimod 1 mg, 0,7% per ozanimod 0,5 mg e 0,5% per IFN. La percentuale delle infezioni è stata simile nei bracci di trattamento, con casi di infezioni gravi infrequenti e in percentuali simili, senza gravi infezioni opportunistiche.

Il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità è risultato coerente con i risultati dello Studio clinico di Fase II RADIANCE® parte A e dello Studio clinico di Fase III SUNBEAM® sulla RMS precedentemente riferiti.

"Alla luce della totalità dei dati disponibili per ozanimod, riteniamo che il suo profilo rischi-benefici lo supporti come nuova e potenziale opzione terapeutica orale. Prevediamo di depositare le domande per ottenere le approvazioni regolatorie negli Stati Uniti entro la fine del 2017 e nella UE nel primo semestre del 2018", è stato il commento di Terrie Curran, Presidente Inflammation and Immunology di Celgene.

Informazioni su RADIANCE®

RADIANCE® parte B è uno studio clinico pivotale di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double dummy, controllato verso principio attivo e finalizzato a valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di due dosi di ozanimod orale (1 mg e 0,5 mg) rispetto al trattamento intramuscolare settimanale con interferone beta-1a (Avonex®) della durata di 24 mesi. Allo studio hanno preso parte 1.320 pazienti RMS in 147 centri di 21 paesi.

L'endpoint primario dello studio clinico è stato l'ARR nell'arco di 24 mesi. Gli endpoint secondari MRI sono stati il numero di nuove o più estese lesioni cerebrali MRI pesate in T2 iperintense nell'arco di 24 mesi, il numero di lesioni captanti il gadolinio al mese 24 e il cambiamento nella percentuale di volume cerebrale rispetto al basale al mese 24.

Un'analisi del tempo alla comparsa della progressione della disabilità confermata a 3 mesi è stata pre-specificata utilizzando dati raccolti da entrambi gli Studi clinici di Fase III SUNBEAM® e RADIANCE® Parte B.

Informazioni su SUNBEAM®

SUNBEAM® è uno studio clinico pivotale di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double dummy, controllato verso principio attivo e finalizzato a valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di due dosi di ozanimod orale (1 mg e 0,5 mg) rispetto al trattamento intramuscolare settimanale con interferone beta-1a (Avonex®) della durata di 12 mesi. Lo studio ha coinvolto 1.346 pazienti con RMS di 152 siti in 20 Paesi.

L'endpoint primario dello studio è stato l’ARR durante il periodo di trattamento. Gli endpoint secondari MRI sono stati il numero di nuove o più estese lesioni cerebrali MRI pesate in T2 iperintense più di 12 mesi e il numero di lesioni captanti il gadolinio MRI del cervello al mese 12 e il cambiamento di percentuale di volume cerebrale al mese 12 rispetto al basale.

Un'analisi del tempo alla comparsa della progressione confermata della disabilità a 3 mesi è stata prespecificata utilizzando i dati aggregati da entrambi gli Studi clinici di Fase III SUNBEAM® e RADIANCE® Parte B.

Informazioni su ozanimod

Ozanimod è un nuovo modulatore selettivo del recettore della sfingosina 1-fosfato 1 (S1PR1) e 5 (S1PR5) attivo per via orale, in fase di sviluppo per indicazioni immuno-infiammatorie, tra cui sclerosi multipla recidivante, colite ulcerosa e morbo di Crohn. Attraverso il legame selettivo con i recettori S1PR1 si ritiene di poter inibire la migrazione verso i siti di infiammazione di un sotto insieme specifico di linfociti. Il risultato è una riduzione dei linfociti T e B circolanti che determina attività anti-infiammatoria. È importante sottolineare che la sorveglianza immunitaria è preservata.

Attraverso il legame selettivo con i recettori S1PR5 si reputa di poter attivare cellule specifiche all'interno del sistema nervoso centrale. Questo ha il potenziale di migliorare la rimielinizzazione e prevenire i difetti sinaptici. In ultima analisi, i danni neurologici possono essere prevenuti.

Ozanimod è un composto sperimentale il cui utilizzo non è approvato in nessun Paese.

Informazioni sulla sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è una malattia in cui il sistema immunitario attacca la guaina mielinica protettiva che ricopre i nervi. Il danno alla mielina disturba la comunicazione tra il cervello e il resto dell'organismo. Alla fine, i nervi stessi possono deteriorarsi, un processo che attualmente è irreversibile. I segni e sintomi variano notevolmente, secondo il tipo di danno e i nervi interessati. Alcune persone che vivono con la SM possono perdere la capacità di camminare in modo indipendente, mentre altre provano lunghi periodi di remissione, durante i quali non sviluppano nuovi sintomi. La sclerosi multipla interessa circa 400.000 persone negli USA e circa 2,5 milioni di persone nel mondo.

La sclerosi multipla recidivante (RMS) è caratterizzata da attacchi chiaramente definiti di peggioramento della funzione neurologica. Questi attacchi, spesso chiamati recidive o riacutizzazioni sono seguiti da periodi di guarigione parziale o completa (remissione), durante i quali i sintomi migliorano parzialmente o completamente senza apparente progressione della malattia. La RMS è il corso più comune della malattia al momento della diagnosi. All'incirca l'85% dei pazienti riceve una diagnosi iniziale di RMS, paragonata al 10-15% di diagnosi di forme progressive della malattia.

Informazioni su Celgene

Celgene Corporation, con sede a Summit, New Jersey, è una società farmaceutica integrata globale impegnata principalmente nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie innovative per il trattamento delle neoplasie e delle patologie infiammatorie attraverso soluzioni di prossima generazione in ambiti quali l'omeostasi delle proteine, l'immuno-oncologia, l'epigenetica, l'immunologia e la neuro-infiammazione. Per ulteriori informazioni visitare il sito www.celgene.com e segui Celgene sui social media: @Celgene, Pinterest, LinkedIn, Facebook e YouTube.

Dichiarazioni previsionali

Questo comunicato stampa contiene dichiarazioni previsionali, che sono generalmente dichiarazioni che non sono fatti storici. Le dichiarazioni previsionali possono essere identificate con le parole “si aspetta”, “anticipa”, “ritiene”, “intende”, “stima”,” piani”, “previsione” ed espressioni simili. Le dichiarazioni previsionali sono basate sulle attuali piani, stime, ipotesi e proiezioni dell'amministrazione e sono valide solo alla data in cui sono fatti. Non ci assumiamo alcun obbligo di aggiornare qualsiasi dichiarazione previsionale, alla luce di nuove informazioni o eventi futuri, ad eccezione di quanto diversamente previsto dalla legge. Le dichiarazioni previsionali comportano rischi e incertezze, molti dei quali sono difficili da prevedere e in genere esulano dal nostro controllo. I risultati effettivi possono differire materialmente da quelli previsti dalla dichiarazioni previsionali come risultato di impatto di una serie di fattori, molti dei quali sono discussi più in dettaglio nella Relazione Annuale sul Modulo 10-K e altri rapporti della società depositati presso la Securities and Exchange Commission.

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